Indicatii
YONISTIB 150 mg este indicat fie ca monoterapie fie ca tratament adjuvant la prostectomia radicala sau la radioterapie, pentru pacienti cu neoplasm de prostata avansat localizat cu risc mare de progresie a bolii (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Barbati adulti, inclusiv barbati in varsta: un comprimat filmat (150 mg) pe zi, in timpul sau in afara meselor.
Calea de administrare: orala.
Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu o cantitate suficienta de lichid.
Tratamentul cu YONISTIB 150 mg trebuie efectuat continuu timp de minim 2 ani sau pana la progresia bolii.
Copii si adolescenti
YONISTIB 150 mg nu este indicat la copii si adolescenti.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala nu este necesara ajustarea dozei. Nu exista experienta privind utilizarea bicalutamidei la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct.4.4).
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara nu este necesara ajustarea dozei. Se poate produce acumularea medicamentului la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct. 4.4).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la bicalutamida sau la oricare dintre excipienti;
Administrarea impreuna cu terfenadina, astemizol sau cisaprida (vezi pct. 4.5);
Femei, copii si adolescenti.
Atentionari
Bicalutamida este metabolizata in cantitate mare in ficat. Rezultatele studiilor sugereaza ca eliminarea sa poate fi mai lenta la pacientii cu insuficienta hepatica severa si aceasta poate determina acumularea crescuta a bicalutamidei. Din acest motiv, bicalutamida trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa.
Modificari severe ale functiei hepatice au fost observate rar in cazul utilizarii de YONISTIB 150 mg (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu bicalutamida trebuie intrerupt in cazul modificarilor grave.
Datorita posibilitatii aparitiei de modificari ale functiei hepatice, trebuie luata in considerare testarea periodica a functiei hepatice. Este de asteptat ca majoritatea modificarilor sa apara in primele 6 luni de la inceperea tratamentului cu bicalutamida.
Deoarece nu exista studii cu privire la administrarea bicalutamidei la pacienti cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), bicalutamida trebuie utilizata cu prudenta in cazul acestor pacienti.
In cazul pacientilor cu afectiuni cardiace se recomanda monitorizarea periodica a functiei cardiace.
YONISTIB 150 mg contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie a glucozei-galactozei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Studiile in vitro au aratat ca enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4 cu efecte inhibitoare mai slabe asupra activitatii CYP 2C9, 2C19 si 2D6.
Desi studiile in vitro au indicat posibilitatea ca bicalutamida sa inhibe izoenzima 3A4, un anumit numar de studii clinice au aratat ca, pentru majoritatea medicamentelor metabolizate de catre citocromul P 450, gradul acestei inhibari este probabil nesemnificativ clinic.
Cu toate acestea, pentru medicamentele cu indice terapeutic ingust metabolizate de ficat, inhibarea CYP 3A4 determinata de bicalutamida poate fi relevanta. Din acest motiv, este contraindicata administrarea concomitenta a terfenadinei, astemizolului si cisapridei.
Este necesara prudenta la administrarea concomitenta cu bicalutamida a unor medicamente cum sunt ciclosporina si blocantele canalelor de calciu. Este posibil sa fie necesara reducerea dozelor pentru aceste medicamente, mai ales daca exista dovezi ale cresterii unor reactii adverse. In cazul ciclosporinei, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice si a starii clinice a pacientului in perioada urmatoare inceperii sau intreruperii tratamentului cu bicalutamida.
Este necesara prudenta in cazul administrarii bicalutamidei la pacientii deja tratati cu medicamente care inhiba procesele oxidative din ficat, de exemplu cimetidina si ketoconazol. Aceste medicamente pot determina concentratii crescute de bicalutamida in plasma, care, teoretic, pot duce la o amplificare a reactiilor adverse.
Studiile in vitro au aratat ca bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic, warfarina, de pe locul de legare de proteinele plasmatice. Din acest motiv se recomanda sa se monitorizeze cu atentie timpul de protrombina daca pacientii care incep tratamentul cu bicalutamida erau deja sub tratament cu anticoagulante cumarinice.
Sarcina
Nu este cazul, deoarece acest medicament nu este utilizat de femei. Fertilitate
In studiile la animale s-a observat scaderea reversibila a fertilitatii la masculi (vezi pct. 5.3). La barbati, trebuie luata in considerare o perioada de scadere a fertilitatii sau infertilitate.
Condus auto
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a observat ca medicamentul poate determina ocazional ameteli sau somnolenta (vezi pct. 4.8). Pacientii afectati trebuie sa fie precauti.
Reactii adverse
Actiunea farmacologica a bicalutamidei creste riscul pentru anumite reactii adverse. Acestea includ urmatoarele:
| Aparate, sisteme şi organe | Foarte frecvente (≥1/10) | Frecvente (≥1/100 şi<1/10) | Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi<1/100) | Rare (≥1/10,000 şi<1/100) | Foarte rare (<1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată dindatele |
| disponibile) | |||||
| Tulburări generale şi lanivelul locului de administrare | Bufeuri | Astenie | |||
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | Ginecomastie, sensibilitate mamară.Pot fi reduse prin practicarea concomitentă a castrării.Majoritatea pacienţilor trataţi cu bicalutamidă în monoterapie au prezentat ginecomastie şi/sau dureri ale sânilor. În timpul studiilor, aceste simptome au fost considerate severe la până la 5% dintre pacienţi. La încetarea tratamentului, ginecomastia poate să nu se remită spontan, mai ales dacă tratamentul a fostprelungit. | ||||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat | Prurit | Xerodermie | |||
| Tulburări gastro-intestinale | Diaree, greaţă | Vărsături | |||
| Tulburări hepatobiliare | Modificări ale funcţiei hepatice (concentraţii serice mari ale transaminazelor, | Insuficienţa hepatică a apărut rareori la pacienţii trataţi cu bicalutamidă dar nu s-a stabilit cu certitudine orelaţie de |
| bilirubinemiei, colestază şi icter), hepatomegalie. Aceste modificări sunt rareori severe şi, de regulă, au fost tranzitorii, dispărând sau ameliorându- se în timpul continuării tratamentuluisau ca urmare a încetării lui (vezi pct.4.4). | cauzalitate. Trebuie luată în considerare testarea periodică a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4). | |||||
| Tulburări respiratorii, toracice saumediastinale | Boală pulmonară interstiţială | |||||
| Tulburărirenale şi ale căilor urinare | Hematurie | |||||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Reacţii de hipersensibilit ate, inclusivangioedem şi urticarie | |||||
| Tulburări psihice | Depresie | |||||
| Suplimentar, în timpul studiilor clinice s-au raportat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu bicalutamidă asociată sau nu cu analog LHRH: | ||||||
| Aparate, sisteme şi organe | Foarte frecvente (≥1/10) | Frecvente (≥1/100 şi<1/10) | Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi<1/100) | Rare (≥1/10,000 şi<1/100) | Foarte rare (<1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din dateledisponibile) | |
| Tulburări ale aparatului genitalşi sânului | Libidou scăzut, disfuncţieerectilă, | |||||
| impotenţă | |||||
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Edem, dureri generalizate, dureri pelvine, frisoane | Dureri abdominale, dureri toracice, cefalee,dureri de spate, durericervicale | |||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Erupţie cutanată tranzitorie,transpiraţie, hirsutism | Alopecie | |||
| Tulburări gastro- intestinale | Constipaţie | Xerostomie, dispepsie,flatulenţă | |||
| Tulburări alesistemului nervos | Ameţeli,insomnie | Somnolenţă | |||
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Creştere în greutate, diabet zaharat | Anorexie, hiperglicemie, scădere îngreutate | |||
| Tulburărihematologice şi limfatice | Anemie | Trombocitopenie | |||
| Tulburări renaleşi ale căilor urinare | Nicturie | ||||
| Tulburări respiratorii,toracice şi mediastinale | Dispnee | ||||
| Tulburări cardiace | Insuficienţă cardiacă, angină, tulburări ale conducerii impulsului inclusiv prelungirea intervalului QT şi PR, aritmie şi modificări nespecifice aleECG |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Deoarece bicalutamida este un compus anilidic, teoretic exista posibilitatea a dezvoltarii methemoglobinemiei. Methemoglobinemia a fost observata la animale dupa supradozaj. In consecinta, un pacient cu intoxicatie acuta poate fi cianotic. Nu exista un antidot specific; tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Este improbabil ca dializa sa fie utila, deoarece bicalutamida se leaga in procent mare de proteinele plasmatice si nu se regaseste nemodificata in urina. Se recomanda masuri generale de sustinere, incluzand monitorizarea frecventa a semnelor vitale.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti hormonali si substante inrudite, antiandrogeni, codul ATC: L02BB03.
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian fara alta activitate endocrina. Se leaga de receptorii androgenici, fara a inhiba expresia genica si astfel inhiba stimularea androgenica. Aceasta inhibare determina regresia tumorilor de prostata. Clinic, intreruperea tratamentului cu bicalutamida poate determina aparitia sindromului de intrerupere a antiandogenilor la o parte din pacienti.
Bicalutamida este un amestec racemic a carui activitate antiandrogenica este datorata aproape exclusiv enantiomerului R.
Bicalutamida 150 mg a fost studiata ca tratament pentru pacientii cu neoplasm de prostata non-metastatic localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau local avansat (T3-T4, oricare N, M0; T1-T2, N+, M0) intr-o analiza combinata a trei studii controlate placebo dublu orb la 8113 pacienti, in care bicalutamida a fost administrata ca tratament hormonal imediat sau ca adjuvant in prostatectomia radicala sau radioterapie
(iradiere primara externa). Dupa o perioada mediana de urmarire de 7,4 ani, 27,4% si 30,7% dintre pacientii carora li s-a administrat bicalutamida, respectiv placebo, au inregistrat o progresie obiectiva a bolii.
O reducere a riscului de progresie obiectiva a bolii a fost observata la majoritatea grupurilor de pacienti dar a fost mult mai evidenta la pacientii cu cel mai mare risc de progresie a bolii. Din acest motiv, medicii clinicieni pot decide ca strategia medicala optima pentru pacientii cu risc scazut de progresie a bolii, in special in cazul terapiei adjuvante dupa o prostatectomie radicala, este amanarea terapiei hormonale pana la aparitia semnelor de progresie a bolii.
Nu s-a inregistrat o diferenta in supravietuirea generala la controlul dupa perioada mediana de urmarire de 7,4 ani in medie cu 22,9% mortalitate (RR=0,99; II 95% intre 0,91 si 1,09). Cu toate acestea, in analiza subgrupului explorator au aparut unele tendinte.
Datele privind supravietuirea fara progresia bolii si supravietuirea generala pentru pacientii cu boala local avansata sunt prezentate in urmatoarele tabele:
| Tabel 1 Supravieţuire fără progresia bolii la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuriterapeutice | |||
| Populaţia analizată | Evenimente (%) la pacienţii din grupul cu bicalutamidă | Evenimente (%) la pacienţii din grupul placebo | Risc relativ (IÎ 95%) |
| Supraveghere fără alt tratament până laprogresia bolii | 193/335 (57,6) | 222/322 (68,9) | 0,60 (0,49 până la 0,73) |
| Radioterapie | 66/161 (41,0) | 86/144 (59,7) | 0,56 (0,40 până la 0,78) |
| Prostatectomie radicală | 179/870 (20,6) | 213/849 (25,1) | 0,75 (0,61 până la 0,91) |
| Tabel 2 Supravieţuire generală la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri terapeutice | |||
| Populaţia analizată | Evenimente (%) lapacienţii din grupul cu bicalutamidă | Evenimente (%) lapacienţii din grupul placebo | Risc relativ (IÎ 95%) |
| Supraveghere fără alt tratament până laprogresia bolii | 164/335 (49,0) | 183/322 (56,8) | 0,81 (0,66 până la 1,01) |
| Radioterapie | 49/161 (30,4) | 61/144 (42,4) | 0,65 (0,44 până la 0,95) |
| Prostatectomie radicală | 137/870 (15,7) | 122/849 (14,4) | 1,09 (0,85 până la 1,39) |
Pentru pacientii cu boala localizata care au fost tratati doar cu bicalutamida, nu s-a inregistrat o diferenta semnificativa in supravietuirea fara progresia bolii. La acesti pacienti a existat, de asemenea, o tendinta spre scaderea supravietuirii comparativ cu grupul placebo (RR=1,16; II 95% 0,99 pana la 1,37). Din acest punct de vedere, profilul risc-beneficiu pentru utilizarea bicalutamidei nu este considerat favorabil pentru acest grup de pacienti.
Proprietati farmacocinetice
Bicalutamida este bine absorbita in cazul administrarii pe cale orala. Nu exista dovezi ale unui efect clinic relevant al alimentelor asupra biodisponibilitatii.
Enantiomerul S este rapid eliminat fata de enantiomerul R, acesta din urma avand un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ o saptamana.
Ca urmare a administrarii indelungate de bicalutamida, valorile concentratiei plasmatice maxime de enantiomer R sunt de aproximativ 10 ori mai mari decat cele masurate dupa administrarea unei doze unice de 50 mg de bicalutamida.
O schema de dozaj cu 150 mg bicalutamida pe zi va determina o concentratie in platou de enantiomer R de 22 micrograme/ml si, ca urmare a timpului sau indelungat de injumatatire plasmatica, starea de echilibru este atinsa dupa aproximativ o luna de tratament.
Farmacocinetica enantiomerului R nu este afectata de varsta, insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Exista dovezi potrivit carora, la pacientii cu insuficienta hepatica severa, eliminarea enantiomerului R din plasma este mai lenta.
Bicalutamida se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (amestecul racemic 96%, enantiomerul R
> 99%) si este metabolizata extensiv (prin oxidare si glucuronoconjugare): metabolitii sai sunt eliminati prin rinichi si bila in proportii aproximativ egale.
Intr-un studiu clinic, valoarea medie a concentratiei de enantiomer R in lichidul seminal al barbatilor carora le-a fost administrata bicalutamida 150 mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamida potential ajunsa in sistemul sangvin al partenerei in timpul actului sexual este mica si echivalenta cu aproximativ 0,3 micrograme/kg. Aceasta cantitate este sub pragul care ar putea determina modificari la urmasii animalelor de laborator.
Date preclinice de siguranta
Bicalutamida este un antagonist al receptorilor hormonilor androgeni potent si pur la animalele de laborator si la om. Principala actiune farmacologica secundara este inductia la nivel hepatic a oxidazelor cu functii mixte dependente de citocromul P 450. Modificarile la nivelul organelor tinta la animale sunt clar legate de actiunea farmacologica principala si secundara a bicalutamidei. Acestea includ involutia tesuturilor dependente de androgeni, adenoame cu celule foliculare tiroidiane, hiperplazii si neoplazii sau cancer hepatic si ale celulelor Leyidig, ale diferentierii sexuale la urmasii de sex masculin, afectarea reversibila a fertilitatii la masculi. Aceasta inductie enzimatica observata la animale nu s-a regasit si la subiectii umani. Niciuna dintre reactiile adverse observate in studiile la animale nu se considera a avea o relevanta pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm de prostata avansat.
Atrofia tubilor seminiferi este un efect de clasa al antiandrogenilor si s-a observat la toate speciile studiate. Intr-un studiu cu durata de 12 luni privind toxicitatea dupa doze repetate efectuat la sobolani, s-a observat reversibiliatea totala a atrofiei testiculare dupa 24 de saptamani, desi reversibilitatea functionala a fost evidentiata in studiile asupra functiei de reproducere la 7 saptamani dupa o perioada de administrare de 11 saptamani. La om trebuie luata in considerare o perioada de scadere a fertilitatii sau infertilitate.
Studiile de genotoxicitate nu au evidentiat niciun potential mutagen pentru bicalutamida.