Zalasta 5mg, 28 comprimate orodispersabile, KRKA

Indicatii
Adulti:

Olanzapina este indicata in tratamentul schizofreniei.

Olanzapina este eficienta in mentinerea ameliorarii clinice in timpul tratamentului de intretinere, la pacientii care au avut un raspuns clinic la tratamentul initial.

Olanzapina este indicata in tratamentul episoadelor maniacale moderate spre severe.

Olanzapina este indicata in prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburari bipolare, al caror episod maniacal a raspuns la tratamentul cu olanzapina (vezi pct. 5.1).
 
Dozaj
Adulti

Schizofrenie: doza initiala recomandata de olanzapina este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: in monoterapie, doza zilnica initiala este de 15 mg; in terapia asociata, doza zilnica este de 10 mg (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurentelor in tulburarea bipolara: Doza initiala recomandata este de 10 mg/zi. Pentru pacientii la care s-a administrat olanzapina pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recaderilor se continua cu aceeasi doza. Daca apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapina trebuie continuat (cu ajustarea dozelor daca este necesar) si daca starea clinica o impune, se suplimenteaza medicatia, pentru tratamentul simptomelor modificarilor de dispozitie.

In cursul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale si prevenirii recurentelor din tulburarile bipolare, doza zilnica poate fi ajustata in functie de starea clinica individuala, in intervalul 5-20 mg/zi.

Cresterea dozei peste cea initiala recomandata este indicata numai dupa o evaluare clinica adecvata si nu trebuie realizata, in general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbtia medicamentului nu este afectata de alimente.

Intreruperea tratamentului cu olanzapina se face prin reducerea gradata a dozei.

Grupe speciale de pacienti Varstnici

Nu este indicata folosirea de rutina a unei doze initiale scazute (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luata in considerare la pacientii in varsta de 65 de ani sau mai mult, atunci cand factorii clinici o justifica (vezi pct 4.4).

Afectiuni renale si/sau hepatice

La acesti pacienti trebuie luata in considerare o doza initiala scazuta (5 mg). In caz de insuficienta hepatica moderata (ciroza clasa Child–Pugh A sau B), doza initiala va fi de 5 mg si poate fi crescuta cu precautie.

Fumatori

Nu este necesar ca doza initiala si intervalul dintre doze sa fie modificate de rutina la nefumatori in comparatie cu fumatorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusa de fumat. Se recomanda monitorizarea clinica si, daca este necesar, poate fi luata in considerare o crestere a dozei de olanzapina (vezi pct. 4.5)..

In cazul prezentei mai multor factori ce pot determina metabolizarea mai lenta a medicamentului (sex feminin, varsta inaintata, nefumator), se va lua in considerare scaderea dozei initiale. In functie de necesitatile terapeutice, cresterea dozelor se va face cu prudenta (vezi cap 4.5 si 5.2.).

Copii si adolescenti

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei la copii si adolescenti sub 18 ani din cauza lipsei informatiilor referitoare la siguranta si eficacitate. In studiile clinice de scurta durata la pacienti adolescenti s-a raportat o magnitudine mai mare a cresterii in greutate, a alterarilor lipidelor si prolactinei fata de studiile la pacienti adulti (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2).
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Pacientii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi inchis.
 
Atentionari
In timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea starii clinice a pacientului poate sa necesite cateva zile pana la cateva saptamani. Pe durata acestei perioade, pacientii trebuie monitorizati atent.

Psihoza asociata dementei si/sau alte tulburari de comportament

Olanzapina nu este recomandata la pacienti cu psihoze asociate dementei si/sau tulburari de comportament , deoarece determina cresterea mortalitatii si a riscului de accident vascular cerebral. In studii clinice controlate cu placebo (cu o durata de 6-12 saptamani) la pacienti varstnici (varsta medie 78 ani) cu psihoze si/sau tulburari de comportament asociate dementei, s-a inregistrat o crestere de 2 ori a incidentei deceselor la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenta crescuta a deceselor nu a fost asociata cu doza de olanzapina administrata (doza medie zilnica 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune aceasta grupa de pacienti la cresterea mortalitatii includ varsta mai mare de 65 ani, disfagia, sedarea, malnutritia si deshidratarea, afectiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiratie sau cu alta etiologie) sau utilizarea concomitenta a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumerati, incidenta deceselor a fost mai mare in randul pacientilor tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

In aceleasi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a inregistrat o crestere de 3 ori a EACV la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toti pacientii tratati cu olanzapina sau la care s-a administrat placebo si care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenti. Varsta mai mare de 75 ani si dementa de tip vascular/mixta au fost identificati ca factori de risc asociati tratamentului cu olanzapina pentru aparitia EACV. In aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei in tratamentul psihozei asociate cu agonistii dopaminergici la pacientii cu boala Parkinson. In studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent si mai frecvent decat cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor (vezi si 4.8 Reactii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decat placebo in tratamentul simptomelor psihotice. In aceste studii clinice, initial a fost necesar ca pacientii sa fie stabili la cea mai mica doza eficace de medicatie antiparkinsoniana (agonist dopaminergic) si sa ramana cu aceleasi medicatii si doze de antiparkinsoniene pe intreaga durata a studiului. S-a initiat administrarea de olanzapina cu o doza de 2,5 mg/zi care a fost crescuta treptat pana la maxim 15 mg/zi, in functie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afectiune care pune viata in pericol, asociata cu medicatia antipsihotica. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapina. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculara, alterarea starii mintale si semne de instabilitate vegetativa (puls neregulat sau oscilatii tensionale, tahicardie, diaforeza si aritmii cardiace). Alte semne pot include cresterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta.

Daca bolnavul dezvolta semne si simptome care indica SNM sau prezinta febra mare inexplicabila fara alte manifestari clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie intrerupte.

Hiperglicemie si diabet zaharat

Rar s–au raportat hiperglicemie si/sau aparitia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai putin frecvent cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, cresterea greutatii corporale anterior tratamentului poate reprezenta un factor predispozant. Se recomanda o monitorizare clinica adecvata, in concordanta cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu determinarea glicemiei la initierea tratamentului, la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si apoi anual. Pacientii tratati cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Zalasta, trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie si stare de slabiciune), iar la pacientii diabetici si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia diabetului zaharat se recomanda monitorizarea clinica adecvata pentru detectarea deteriorarii controlului glicemic. Greutatea corporala trebuie monitorizata regulat de exemplu la initierea tratamentului, la 4, 8 si 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si apoi trimestrial.

Alterari ale profilului lipidic

In studiile clinice placebo-controlate, la pacientii in tratament cu olanzapina au aparut modificari ale lipidemiei (vezi pct. 4.8). Alterarile lipidelor trebuie sa fie controlate dupa cum este indicat din punct de vedere clinic, in special la pacientii cu dislipidemii precum si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia tulburarilor lipidice. Pacientii tratati cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Zalasta, trebuie monitorizati periodic pentru evaluarea concentratiei plasmatice a lipidelor in concordanta cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la initierea tratamentului, la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si apoi la fiecare 5 ani.

Activitate anticolinergica

Cu toate ca olanzapina a demonstrat activitate anticolinergica in vitro, experienta din studiile clinice a evidentiat o frecventa mica a evenimentelor legate de aceasta actiune. Cu toate acestea, deoarece experienta clinica cu olanzapina la pacientii cu boli asociate este limitata, se recomanda prudenta in prescrierea medicamentului la pacientii cu hipertrofie de prostata, ileus paralitic si afectiuni inrudite.

Functia hepatica

S-au constatat frecvent cresteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT si ASAT, in special in perioada de inceput a tratamentului. Este necesara prudenta si trebuie instituita monitorizarea la pacientii cu valori ale ALAT si/sau ASAT crescute, la pacientii cu semne si simptome de insuficienta hepatica, la pacientii cu afectiuni preexistente care se asociaza cu o rezerva functionala hepatica limitata si la pacientii tratati cu medicamente cu potential hepatotoxic. In cazurile in care s-a diagnosticat o hepatita (incluzand forme prin afectare hepatocelulara, prin colestaza sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapina trebuie intrerupt.

Neutropenie

Este necesara prudenta la pacientii cu valori scazute ale numarului de leucocite si/sau de neutrofile, indiferent de cauza, la pacientii tratati cu medicamente cunoscute ca determina neutropenie, la pacientii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulara determinate de medicamente, la pacientii cu deprimare medulara provocata de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie si la pacientii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. In cazul in care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Intreruperea tratamentului

In cazul in care administrarea olanzapinei se intrerupe brusc, s-au raportat rar (< 0,01% si < 0,1%) simptome acute, cum ar fi transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata sau varsaturi. Atunci cand se intrerupe olanzapina, se recomanda reducerea treptata a dozei.

Intervalul QT

In studiile clinice, la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativa clinic a intervalului QTc (corectia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF]

mai mare sau egal 500 milisecunde [msec] in orice moment post-evaluare initiala la pacientii cu valori initiale ale QTcF mai mic 500 msec) a fost mai putin frecventa (0,1% pana la 1%), fara diferente semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea este necesara prudenta cand olanzapina se prescrie in asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, in special la pacientii varstnici, la pacientii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporala dintre tratamentul cu olanzapina si tromboembolismul venos s-a raportat mai putin frecvent (≥ 0,1% si < 1%). Nu s-a stabilit o relatie cauzala intre aparitia tromboembolismului venos si tratamentul cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece pacientii cu schizofrenie prezinta adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toti factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacientilor, trebuie identificati si trebuie luate masurile preventive necesare.

Activitatea generala asupra SNC

Ca urmare a efectelor olanzapinei in primul rand asupra sistemului nervos central (SNC), este necesara prudenta atunci cand aceasta se administreaza in asociere cu alte medicamente cu actiune centrala si cu alcoolul etilic. Deoarece prezinta antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate sa actioneze antagonist fata de efectele agonistilor dopaminergici directi si indirecti.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu antecedente convulsive sau la cei expusi unor factori care pot sa scada pragul convulsivant. La pacientii tratati cu olanzapina s-a raportat mai putin frecvent aparitia convulsiilor. In majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardiva

In studiile comparative cu durata de un an sau mai putin, olanzapina s-a asociat cu o frecventa mai mica, semnificativa statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardiva creste odata cu expunerea pe termen lung si, in consecinta, daca la un pacient tratat cu olanzapina apar semne sau simptome de diskinezie tardiva, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau

intreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua in timp sau apar chiar dupa intreruperea tratamentului.

Hipotensiune arteriala posturala

In studiile clinice cu olanzapina la pacientii varstnici s-a observat rareori hipotensiune arteriala posturala. Se recomanda determinarea periodica a tensiunii arteriale la pacientii in varsta peste 65 ani.

Moarte subita de etiologie cardiaca

In rapoarte de dupa punerea pe piata cu olanzapina, evenimentul moarte subita de etiologie cardiaca a fost raportat la pacientii cu olanzapina. Intr-un studiu observational de tip cohorta, retrospectiv, riscul estimat de moarte subita de etiologie cardiaca la pacientii tratati cu olanzapina a fost aproximativ dublu fata de cel al pacientilor care nu utilizau antipsihotice. In acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse intr-o analiza globala.

Copii si adolescenti

Olanzapina nu este indicata pentru a fi utilizata in tratamentul copiilor si adolescentilor. Studii efectuate la pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si17 ani au evidentiat diverse reactii adverse, incluzand crestere in greutate, modificari ale parametrilor metabolici si cresteri ale valorilor concentratiei de prolactina. (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Lactoza

Comprimatele de Zalasta contin lactoza. Nu se recomanda tratamentul cu Zalasta la pacientii cu intoleranta ereditara la galactoza, deficienta totala de lactaza sau sindrom de malabsorbtie de glucoza- galactoza.
 
Interactiuni
Studiile privind interactiunile s-au efectuat doar la adulti. Interactiuni potentiale ce afecteaza olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizata de CYP1A2, substantele cu actiune specifica inductoare sau

inhibitoare a acestei izoenzime pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inductia CYP1A2

Metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat si de carbamazepina, ceea ce poate reduce concentratiile olanzapinei. Nu s–a observat decat cresterea usoara-moderata a clearance–ului olanzapinei. Consecintele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomanda monitorizarea clinica si, daca este necesar, se poate lua in considerare cresterea dozei de olanzapina (vezi pct. 4.2).

Inhibitia CYP1A2

Se stie ca fluvoxamina, inhibitor specific al CYP1A2, inhiba semnificativ metabolismul olanzapinei. Cresterea medie a Cmax a olanzapinei dupa administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femeile nefumatoare si de 77% la barbatii nefumatori. Cresterea medie a ariei de sub curba concentratiei in functie de timp (ASC) a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacientii care folosesc fluvoxamina sau orice alti inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, se recomanda doze initiale mai mici de olanzapina. La instituirea unui tratament cu un inhibitor CYP1A2 se recomanda scaderea dozei de olanzapina.

Reducerea biodisponibilitatii

Carbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, administrata oral, cu 50 pana la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore inainte sau dupa olanzapina.

S–a constatat ca fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afecteaza semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potentialul olanzapinei de a afecta alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agonistilor directi sau indirecti ai dopaminei.

Olanzapina nu inhiba in vitro principalele izoenzime CYP450 (de ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De aceea, nu apar interactiuni particulare, fapt verificat prin studiile in vivo, in care nu s–a constatat inhibarea metabolismului urmatoarelor substante active: antidepresivele triciclice (reprezentand in special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 si 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interactiuni la co–administrarea cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutica a concentratiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustari a dozei de valproat, dupa introducerea concomitenta a olanzapinei.

Activitatea generala a SNC

Este necesara prudenta la pacientii care consuma bauturi alcoolice sau sunt in tratament cu medicamente care pot determina deprimarea activitatii sistemului nervos central si.

Utilizarea concomitenta a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienti boala Parkinson si dementa nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesara prudenta daca olanzapina se administreaza concomitent cu medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
 
Sarcina
Sarcina

Nu exista studii cu control adecvate si la femeile gravide. Pacientele vor anunta medicul in cazul aparitiei sarcinii sau intentiei unei sarcini in timpul tratamentului cu olanzapina.Datorita experientei limitate la om, olanzapina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, decat daca beneficiul matern justifica riscul fetal potential.

Copiii nou-nascuti expusi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapina) in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina au risc de reactii adverse, incluzand simptome extrapiramidale si/sau de intrerupere, care pot varia dupa nastere din punct de vedere al severitatii si duratei. S-au raportat agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, insuficienta respiratorie sau tulburari de alimentare. Prin urmare, nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

Intr-un studiu cu mame sanatoase care alaptau, olanzapina a fost excretata in laptele matern. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentratia de echilibru a fost estimata la 1,8% din doza de olanzapina materna (mg/kg). In timpul tratamentului cu olanzapina nu se recomanda alaptarea.

Fertilitatea

Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice).
 
Condus auto
Nu exista studii asupra efectelor medicamentului asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Datorita faptului ca olanzapina poate produce somnolenta si ameteala, se recomanda precautie la operarea utilajelor, inclusiv condusul vehiculelor.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Adulti

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienti) in studii clinice

asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenta, cresterea in greutate, eozinofilia, cresterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei si trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, cresterea apetitului alimentar, ametelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arteriala ortostatica, efectele anticolinergice, cresterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), eruptia cutanata tranzitorie, astenia, fatigabilitatea si febra, artralgia, fosfataza alcalina crescuta, gamma glutamil transferaza crescuta, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescuta si edemele.

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse si modificarile investigatiilor de laborator observate in timpul studiilor clinice si in urma raportarilor spontane. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa evenimentelor enumerate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 pana la mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 pana la mai mic 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 pana la mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

1Cresterea semnificativa in greutate a fost observata indiferent de valorile initiale ale Indicilor de masa corporala (IMC). In urma tratamentului pe termen scurt (durata mediana 47 zile), cresterea in greutate mai mult sau egal cu 7% fata de masa corporala initiala a fost foarte frecventa (22,2%), cresterea in greutate mai mult sau egal cu 15% a fost frecventa (4,2%) iar cresterea in greutate mai mult sau egal cu 25% a fost mai putin frecventa (0,8%). La pacientii cu expunere indelungata (cel putin 48 saptamani), cresterile in greutate mai mult sau egal cu 7%, mai mult sau egal cu 15% si mai mult sau egal cu 25% fata de masa corporala initiala au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% si respectiv 12,3%).

2Cresterile medii ale concentratiilor plasmatice lipidelor in conditii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL si trigliceride) au fost mai mari la pacientii ce nu au prezentat modificari initiale ale lipidelor.

3Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (mai mult sau egal cu 6,2 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale colesterolului de la valori limita (mai mult sau egal cu 5,17 mmol/l - mai putin de 6,2 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (mai mult sau egal cu 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observata pentru valori initiale normale ale glicemiei in conditii de repaus alimentar ( mai putin de 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute (mai mult sau egal cu 7 mmol/l). Modificarile glicemiei initiale de la valori la limita (mai mult sau egal cu 5,56 - mai putin de  7 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (mai mult sau egal cu 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (mai mult sau egal cu 2,26 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale trigliceridelor de la valori limita (mai mult sau egal cu 1,69 mmol/l - mai putin de 2,26 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (mai mult sau egal cu 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6In studii clinice, incidenta parkinsonismului si distoniei la pacientii tratati cu olanzapina a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferita fata de placebo. Pacientii tratati cu olanzapina au prezentat o incidenta mai mica a parkinsonismului, acatisiei si distoniei comparativ cu pacientii tratati cu doze progresive de haloperidol. In absenta unor informatii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburari motorii extrapiramidale acute si tardive, in prezent nu se poate concluziona ca olanzapina produce mai putin diskinezie tardiva si/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata si varsaturi au fost raportate atunci cand olanzapina a fost intrerupta brusc.

8 In studii clinice cu durata de pana la 12 saptamani, concentratiile plasmatice ale prolactinei au depasit limita superioara a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacientii tratati cu olanzapina si care aveau valori initiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienti, cresterile au fost in general usoare si au ramas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.

9Eveniment advers identificat in studiile clinice in Baza de Date Integrata de Olanzapina.

10Conform evaluarii valorilor masurate in studiile clinice din Baza de Date Integrata de Olanzapina.

11Eveniment advers identificat intr-o raportare spontana, de dupa punerea pe piata, cu frecventa determinata utilizand Baza de Date Integrata de Olanzapina.

12Eveniment advers identificat intr-o raportare spontana, de dupa punerea pe piata, cu frecventa estimata la limita superioara a intervalului de incredere de 95% utilizand Baza de Date Integrata de Olanzapina.

Expunere indelungata (cel putin 48 saptamani)

Proportia pacientilor care au inregistrat modificari nedorite, semnificative clinic ale cresterii in greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacientii adulti care au incheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de crestere a valorilor medii ale glicemiei s-a incetinit dupa aproximativ 6 luni.

Informatii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienti

In studiile clinice la pacienti varstnici cu dementa, tratamentul cu olanzapina comparativ cu placebo

s-a asociat cu o incidenta crescuta a deceselor si a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi si pct. 4.4). Reactiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienti au fost tulburarile de mers si caderile. Frecvent s-au observat pneumonie, cresterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinatii vizuale si incontinenta urinara.

In studiile clinice la pacientii cu psihoza indusa medicamentos (agonist dopaminergic) asociata cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent si mai frecvent decat dupa administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor.

Intr-un studiu clinic la pacienti cu manie bipolara, terapia asociata cu valproat si olanzapina a dus la o incidenta de 4,1% a neutropeniei; un factor potential care a contribuit la aceasta este concentratia plasmatica crescuta a valproatului. Olanzapina administrata cu litiu sau valproat a dus la cresterea frecventei (> 10%) tremorului, xerostomiei, cresterii apetitului alimentar si cresterii in greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% pana la 10%) tulburari de vorbire. In timpul tratamentului cu olanzapina in asociere cu litiu sau divalproex, in faza tratamentului acut (pana la 6 saptamani) la 17,4% dintre pacienti s-a produs o crestere de ≥ 7% a greutatii corporale fata de valoarea initiala.

Tratamentul indelungat cu olanzapina (pana la 12 luni) pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburare bipolara s-a asociat la 39,9% dintre pacienti cu o crestere de ≥ 7% a greutatii corporale fata de momentul initierii tratamentului.

Copii si adolescenti

Olanzapina nu este indicata pentru tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Chiar daca nu s-au efectuat studii clinice menite sa compare adolescentii cu adultii, informatiile din studiile clinice la adolescenti au fost comparate cu cele la populatia adulta.

Urmatorul tabel sumarizeaza reactiile adverse raportate cu o frecventa mai mare la pacientii

adolescenti (varsta 13-17 ani) fata de cei adulti sau reactii adverse identificate doar in cadrul studiilor la pacienti adolescenti. Cresterea in greutate semnificativa din punct de vedere clinic pare sa apara mai frecvent in randul adolescentilor fata de adultii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea cresterii in greutate si proportia pacientilor adolescenti care au avut cresteri in greutate semnificative clinic au fost mai mari in cazul expunerii indelungate (cel putin 24 saptamani) decat in cazul expunerilor de scurta durata.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa evenimentelor enumerate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mult sau egal 1/10), frecvente (mai mult sau egal 1/100 pana la mai mic 1/10).

13In urma tratamentului pe termen scurt (durata mediana 22 zile), cresterea in greutate mai mult sau egal cu 7% fata de masa corporala initiala a fost foarte frecventa (40,6%), cresterea mai mult sau egal cu 15% fata de masa corporala initiala a fost frecventa (7,1%), iar cresterea mai mult sau egal cu 25% a fost frecventa (2,5%). In cazul expunerii indelungate (cel putin 24 saptamani), 89,4% dintre pacienti au castigat in greutate mai mult sau egal cu 7%, 55,3% au castigat mai mult sau egal 15% si 29,1% au castigat in greutate mai mult sau egal cu 25% fata de masa corporala initiala.

14Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (mai mult sau egal cu 1,467 mmol/l) si modificarile valorilor initiale ale trigliceridelor de la valori limita (mai mult sau egal cu 1,016 mmol/l - mai putin de 1,467 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (mai mult sau egal cu 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

15Observata frecvent pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (mai mult sau egal cu 5,17 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale colesterolului de la valori limita (mai mult sau egal cu 4,39 mmol/l - mai putin de 5,17 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (mai mult sau egal cu 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

16Concentratii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacientii adolescenti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
Semne si simptome

Simptomele de supradozare foarte frecvente (incidenta mai mare de 10%) includ tahicardie, agitatie/agresivitate, disartrie, diferite simptome extrapiramidale si nivel de constienta redus, de la sedare pana la coma.

Alte manifestari semnificative de supradozare sunt delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimarea respiratorie, aspiratia traheobronsica, hipertensiunea sau hipotensiunea arteriala, aritmiile cardiace (mai putin de 2% din cazurile de supradozare) si stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale in urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat si supravietuirea dupa un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapina administrata oral.

Tratament

Nu exista un antidot specific pentru olanzapina. Nu se recomanda inducerea varsaturilor. Se pot lua masurile standard de tratament al intoxicatiei acute (de ex. lavajul gastric, administrarea de carbune activat). Administrarea concomitenta a carbunelui activat reduce biodisponibilitatea orala a olanzapinei cu 50-60%.

In functie de starea clinica, se va institui tratament simptomatic si monitorizarea functiilor vitale, inclusiv tratamentul hipotensiunii arteriale si al colapsului circulator si sustinerea functiei respiratorii. Nu se vor utiliza epinefrina, dopamina sau alte simpatomimetice beta–agoniste, deoarece beta- stimularea poate agrava hipotensiunea. Este necesara monitorizarea cardiovasculara, pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea si monitorizarea medicala atenta trebuie continuate pana la recuperarea pacientului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antipsihotice, diazepine, oxazepine, thiazepine si oxepine. cod ATC: N05A H03.

Efecte farmacodinamice

Olanzapina este un agent antipsihotic, antimaniacal si stabilizator al dispozitiei cu profil farmacologic larg, ce include mai multe sisteme de receptori.

In studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate fata de unii receptori (Ki mai mic de 100 nM) pentru serotonina 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamina D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile cu privire la comportamentul animalelor efectuate cu cu olanzapina la animale au evidentiat ca aceasta prezinta antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic si colinergic, in concordanta cu profilul legarii de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decat pentru cei dopaminergici D2 si, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decat pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat ca olanzapina reduce selectiv descarcarile neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), avand, in acelasi timp, actiune slaba asupra cailor striatale (A9) implicate in functia motorie. Olanzapina a redus raspunsul de evitare conditionata, test elocvent pentru activitatea antipsihotica, la doze mai mici decat cele care produc catalepsie, efect care indica reactii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determina un raspuns crescut intr-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sanatosi au evidentiat, pentru o doza orala unica (10 mg) de olanzapina, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decat a celor dopaminici D2. In plus, un studiu de tomografie computerizata cu emisie de fotoni (SPECT - Single Photon Emission Computed Tomography) la pacienti cu schizofrenie a evidentiat ca pacientii care prezinta raspuns la olanzapina au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decat cei care prezinta raspuns la anumite alte antipsihotice si la risperidona, dar comparabil cu cei care au raspuns la clozapina.

Eficacitate si siguranta clinica

In cele doua studii placebo controlate, precum si in doua dintre cele trei studii comparative, efectuate la peste 2900 de pacienti cu schizofrenie, cu simptome pozitive si negative, olanzapina a determinat ameliorari superioare, semnificativ statistic, atat pentru simptomele negative, cat si pentru cele pozitive.

Intr-un studiu al schizofreniei si al tulburarilor asociate, multinational, dublu-orb, comparativ, la care au participat 1.481 pacienti cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazala de 16,6 pe Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg), o analiza prospectiva secundara a modificarilor simptomelor initiale pana la sfarsitul tratamentului, a demonstrat o ameliorare semnificativa statistic (p=0.001) mai buna cu olanzapina (-6.0) decat haloperidol (-3.1).

La pacientii cu episod maniacal sau mixt din tulburarile bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo si fata de valproatul semisodic (divalproex) in privinta reducerii simptomelor maniacale, dupa 3 saptamani de tratament. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, o eficacitate comparabila cu haloperidolul in ceea ce priveste proportia pacientilor cu remisiune simptomatica a maniei si a depresiei dupa 6 si 12 saptamani de tratament. Intr–un studiu de terapie combinata cu pacienti tratati cu litiu sau valproat, timp de minimum 2 saptamani, asocierea olanzapinei 10 mg (in tratament combinat cu litiu sau valproat) a dus, dupa 6 saptamani de tratament, la o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decat in cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Intr-un studiu de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale de 12 luni la pacienti in remisie pe tratament cu olanzapina si care au fost apoi randomizati pe olanzapina sau placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativa statistic fata de placebo pe parametrul principal - recurenta tulburarii bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic fata de placebo in prevenirea recurentelor episoadelor maniacale sau depresive.

Intr-un al doilea studiu de 12 luni de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale la pacienti aflati in remisie pe tratament cu o asociere de olanzapina si litiu, si care au fost apoi randomizati pe olanzapina sau litiu in monoterapie, olanzapina nu a fost inferioara statistic litiului, pe parametrul principal - recurenta tulburarii bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055)

Intr-un studiu de tratament combinat, de 18 luni, in episoade maniacale sau mixte la pacienti stabilizati cu olanzapina si un stabilizator de dispozitie (litiu sau valproat), tratamentul combinat de lunga durata cu olanzapina si litiu sau valproat nu a fost superior, semnificativ statistic, monoterapiei cu litiu sau valproat in amanarea recurentei bipolare, definita conform criteriilor diagnostice.

Copii si adolescenti

Datele de eficacitate controlate la adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) sunt limitate la studii de scurta durata cu olanzapina administrata oral in tratamentul schizofreniei (6 saptamani) si al maniei asociate tulburarii bipolare I (3 saptamani), ce au inclus mai putin de 200 adolescenti.

Olanzapina administrata oral a fost utilizata intr-un interval de doze variabil incepand de la 2,5 si ajungand pana la 20 mg/zi. In timpul tratamentului cu olanzapina administrata oral, adolescentii au crescut semnificativ mai mult in greutate fata de adulti. Amplitudinea modificarilor valorilor colesterolului total in conditii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor si prolactinei (vezi pct. 4.4 si 4.8) a fost mai mare la adolescenti decat la adulti. Nu exista informatii controlate referitoare la mentinerea efectului sau la siguranta in administrare de lunga durata (vezi pct. 4.4 si 4.8). Informatia privind siguranta administrarii de lunga durata este limitata, in primul rand, la date necontrolate din studiu clinic deschis,.
 
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Olanzapina se absoarbe bine dupa administrarea orala, atingand concentratia plasmatica maxima dupa 5-8 ore. Absorbtia nu este influentata de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea orala absoluta in comparatie cu administrarea intravenoasa nu a fost determinata.

Distributie

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% in intervalul concentratiilor cuprinse intre aproximativ 7 ng/ml pana la 1000ng/ml. Olanzapina se leaga in principal de albumina si

α1-glicoproteina acida.

Metabolizare

Olanzapina se metabolizeaza in ficat, prin conjugare si oxidare. Metabolitul principal circulant este derivatul 10–N–glucuronid, ce nu trece bariera hematoencefalica. Citocromii P450-CYP1A2 si P450-CYP2D6 contribuie la formarea metabolitilor N–dimetil si 2–hidroximetil care, in studii pe animale, au manifestat o activitate farmacologica in vivo semnificativ mai mica decat olanzapina. Responsabila de efectele farmacologice este in principal olanzapina netransformata.

Eliminare

La voluntarii sanatosi, dupa administrarea orala, timpul mediu de injumatatire-eliminare plasmatica al olanzapinei a variat in functie de varsta si de sex.

La varstnicii (65 de ani si peste) sanatosi, in comparatie cu subiectii mai tineri, timpul mediu de injumatatire-eliminare plasmatica a fost mai lung (51,8 ore fata de 33,8 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (17,5 l/ora fata de 18,2 l/ora). Variabilitatea farmacocinetica observata la varstnici se incadreaza in plaja de variatie pentru non–varstnici. La 44 de pacienti cu schizofrenie in varsta de peste 65 de ani, dozele intre 5 si 20 mg/zi nu au produs un profil deosebit al reactiilor adverse.