Indicatii
Comprimatele ZALDIAR sunt indicate pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderata pana la severa.
Utilizarea ZALDIAR trebuie sa fie limitata la pacientii la care se considera ca tratamentul durerii de intensitate moderata pana la severa necesita administrarea unei asocieri de tramadol si paracetamol (vezi, de asemenea, pct. 5.1).
Dozaj
Doze
Utilizarea ZALDIAR trebuie sa fie limitata la pacientii la care se considera ca durerea moderata pana la severa necesita o asociere de tramadol si paracetamol.
Dozele trebuie ajustate individual in functie de intensitatea durerii si de sensibilitatea pacientului.
Adulti si adolescenti (peste 12 ani)
Se recomanda o doza initiala de 2 comprimate filmate ZALDIAR (echivalent cu 75 mg clorhidrat de tramadol si 650 mg paracetamol). La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, fara a depasi 8 comprimate filmate (echivalent a 300 mg clorhidrat de tramadol si 2600 mg paracetamol) pe zi.
Intervalul de timp dintre administrari nu trebuie sa fie mai mic de 6 ore.
In nici un caz, ZALDIAR nu trebuie sa fie administrat mai mult decat este necesar (vezi pct. 4.4). Daca utilizarea repetata sau tratamentul pe termen lung cu ZALDIAR sunt necesare ca rezultat al naturii si severitatii bolii, atunci trebuie efectuata monitorizarea atenta si regulata (cu intreruperea tratamentului, acolo unde este posibil), pentru a evalua daca este necesara continuarea tratamentului.
Copii
Utilizarea eficace si sigura a ZALDIAR nu a fost stabilita la copiii sub varsta de 12 ani. De aceea, tratamentul nu este recomandat la acest grup de populatie.
Persoane in varsta
In cazul pacientilor cu varsta sub 75 ani care nu prezinta manifestari clinice de insuficienta hepatica sau renala, de obicei nu este necesara ajustarea dozelor. La pacientii varstnici peste varsta de 75 ani, eliminarea poate fi prelungita. Din acest motiv, daca este necesar, intervalul de timp intre administrari poate fi marit corespunzator nevoilor pacientului.
Insuficienta renala/dializa
Datorita prezentei tramadolului, utilizarea ZALDIAR nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 10 ml/min). In cazuri de insuficienta renala moderata (clearance al creatininei intre 10 si 30 ml/min), intervalul de timp dintre administrari trebuie crescut la 12 ore. Deoarece tramadolul este eliminat foarte lent prin hemodializa sau hemofiltrare, nu este necesara, in mod obisnuit, administrarea sa dupa dializa pentru mentinerea analgeziei.
Insuficienta hepatica La pacientii cu afectare hepatica, eliminarea tramadolului este intarziata. Pentru acesti pacienti intervalul de timp dintre administrari trebuie atent stabilit, in concordanta cu nevoile pacientului (vezi pct. 4.4). Deoarece contine paracetamol, ZALDIAR nu trebuie utilizat la pacientii cu afectare hepatica severa (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orala.
Comprimatele filmate trebuie inghitite intregi, cu o cantitate suficienta de lichid. Nu trebuie sa fie sfaramate sau mestecate.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Intoxicatie acuta cu alcool, medicamente hipnotice, analgezice cu actiune centrala, opioide sau medicamente psihotrope.
ZALDIAR nu trebuie administrat la pacientii care primesc inhibitori ai monoaminooxidazei sau in intervalul de 2 saptamani de la intreruperea administrarii acestora (vezi pct. 4.5).
Afectare hepatica severa.
Epilepsie refractara la tratament (vezi pct. 4.4 ).
Atentionari
Atentionari:
La adultii si adolescentii peste 12 ani. Nu trebuie depasita doza maxima de 8 comprimate ZALDIAR. Pentru a evita supradozajul, pacientii trebuie sfatuiti sa nu depaseasca doza recomandata si sa nu utilizeze in acelasi timp si alte produse ce contin paracetamol (chiar si cele ce pot fi obtinute fara prescriptie medicala) sau produse ce contin clorhidrat de tramadol fara a fi prescrise de catre medic.
ZALDIAR nu este recomandat in caz de insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 10 ml/min)
ZALDIAR nu trebuie utilizat la pacientii cu afectare hepatica severa (vezi pct. 4.3). Riscul de producere a supradozajului cu paracetamol este mai mare la pacientii cu boala hepatica non-cirotica de etiologie etanolica. In cazurile moderate trebuie analizata cu atentie prelungirea intervalului de timp dintre administrari.
ZALDIAR nu este recomandat in caz de insuficienta respiratorie severa.
Tramadolul nu trebuie utilizat ca medicament de substitutie la pacientii cu dependenta la opioide. Desi este un opioid agonist, tramadolul nu poate suprima simptomele din cadrul sindromului de intrerupere a morfinei.
A fost raportata aparitia convulsiilor la pacientii tratati cu tramadol ce prezentau predispozitie la aparitia acestora sau care utilizau medicamente ce scad pragul de producere a acestora, mai ales inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu actiune centrala sau anestezice locale. Pacientii cu epilepsie controlata prin tratament sau pacientii predispusi la aparitia convulsiilor pot fi tratati cu ZALDIAR doar in cazurile in care acest lucru este neaparat necesar. Aparitia convulsiilor a fost raportata la pacientii care primeau tramadol in dozele recomandate. Riscul de producere al acestora poate fi crescut atunci cand dozele de tramadol depasesc doza maxima recomandata.
Utilizarea concomitenta de opioide cu actiune tip agonist-antagonist (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) nu este recomandata (vezi pct. 4.5)
Precautii pentru utilizare:
Chiar si la doze terapeutice, se pot dezvolta toleranta si dependenta fizica si/sau psihica. Necesitatea clinica a tratamentului cu analgezice trebuie evaluata periodic (vezi 4.2). In cazul pacientilor dependenti de opioide sau care au in antecedente abuzul de medicamente sau dependenta, tratamentul trebuie administrat doar pentru perioade scurte de timp si numai sub supraveghere medicala. ZALDIAR trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu traumatisme craniene, la pacientii cu predispozitie la tulburari convulsive, tulburari ale tractului biliar, in stare de soc, cu stare de constienta afectata din cauze necunoscute, cu probleme ce afecteaza centrul respirator sau functia respiratorie, sau cu hipertensiune intracraniana.
Supradozajul cu paracetamol poate cauza toxicitate hepatica la unii pacienti.
Simptomele reactiei de intrerupere, similare celor prezente in cazul intreruperii la opioide, pot sa apara chiar la doze terapeutice administrate pentru scurt timp (vezi 4.8). Simptomele de intrerupere pot fi evitate prin reducerea dozelor la momentul intreruperii tratamentului, in special dupa perioade lungi de tratament.
Rareori, au fost raportate cazuri de dependenta si abuz (vezi pct. 4.8).
Intr-un studiu, utilizarea tramadolului in timpul anesteziei generale cu enfluran si oxid nitric a fost raportata ca a scazut durata intraoperatorie a anesteziei. Pana cand vor fi disponibile informatii suplimentare, utilizarea tramadol in timpul anesteziei superficiale trebuie evitata.
Interactiuni
Este contraindicata utilizarea concomitenta cu:
Inhibitori neselectivi ai monoaminooxidazei
Risc de aparitie a sindromului serotonergic: diaree, tahicardie, hiperhidroza, tremor, stare confuzionala si chiar coma.
Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei A
Prin extrapolare de la inhibitorii neselectivi ai monoaminooxidazei.
Risc de aparitia a sindromului serotonergic: diaree, tahicardie, hiperhidroza ,tremor, stare confuzionala si chiar coma.
Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei B
Simptome de excitatie centrala evocatoare ale sindromului serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroza
,tremor, stare confuzionala si chiar coma.
In cazul unui tratament recent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inceperea tratamentului cu tramadol trebuie amanata cu 2 saptamani.
Nu este recomandata utilizarea concomitenta cu:
Etanol
Etanolul potenteaza efectul sedativ al analgezicelor opioide.
Efectul asupra starii de alerta poate afecta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Trebuie evitat consumul de bauturi sau medicamente ce contin etanol.
Carbamazepina si alti inductori enzimatici
Risc de scadere a eficacitatii si de scurtare a duratei actiunii datorita scaderii concentratiei plasmatice de tramadol.
Opioide cu actiune tip agonist-antagonist (buprenorfina, nalbufina, pentazocina)
Scaderea efectului analgezic prin blocarea competitiva a receptorilor, cu risc de aparitie a sindromului de intrerupere a medicamentului.
Cazuri de utilizare concomitenta care trebuie avute in vedere:
utilizarea terapeutica concomitenta de tramadol si alte medicamente serotonergice precum inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), inhibitori selectivi ai recaptarii serotonin-norepinefrinei (ISRSN), inhibitori de monoaminoxidaza (vezi pct. 4.3), antidepresive triciclice si mirtazapina pot determina toxicitatea serotoninei. Sindromul serotonergic este mai probabil atunci cand se observa unul din urmatoarele:
• clonus spontan
• clonus indus sau clonus ocular cu agitatie sau diaforeza
• tremor si hiperreflexie
• hipertonie si temperatura corpului peste 38°C si clonus indus sau ocular
Intreruperea administrarii medicamentului serotonergic de obicei determina ameliorarea rapida.
Tratamentul depinde de tipul si severitatea simptomelor.
alte opioide (inclusiv medicamente utilizate ca antitusive sau ca tratament de substitutie), benzodiazepine si barbiturice
Risc crescut de deprimare respiratorie ce poate pune in pericol viata in caz de supradozaj.
alte deprimante ale sistemului nervos central, precum alte opioide (inclusiv medicamente utilizate ca antitusive sau ca tratament de substitutie), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente antihipertensive cu actiune centrala, talidomida si baclofen.
Aceste substante active pot cauza deprimare centrala crescuta. Efectul asupra starii de alerta poate afecta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
atunci cand este indicata din punct de vedere medical, trebuie efectuata evaluarea periodica a timpului de protrombina atunci cand ZALDIAR este administrat concomitent cu produse cu actiune asemanatoare warfarinei datorita cresterii valorii INR raportate.
alte substante active despre care se stie ca inhiba CYP3A4, precum ketoconazolul si eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadolului (prin N-demetilare) si probabil, de asemenea, a metabolitului activ O- demetilat. Importanta clinica a unei astfel de interactiuni nu a fost studiata.
medicamente ce scad pragul de producere a convulsiilor, precum bupropiona, antidepresive inhibitoare ale recaptarii de serotonina, antidepresive triciclice si neuroleptice.
Utilizarea concomitenta a tramadolului cu aceste medicamente poate creste riscul de producere a convulsiilor.
Viteza de absorbtie a paracetamolului poate fi crescuta de catre metoclopramida sau domperidon si scazuta de catre colestiramina.
Intr-un numar limitat de studii, aplicarea pre- sau postoperatorie a antiemeticului antagonist de 5- HT3 ondansetron a crescut necesarul de tramadol la pacientii cu dureri postoperatorii.
Sarcina
Sarcina
Deoarece ZALDIAR contine o asociere bine stabilita de substante active inclusiv tramadol, nu trebuie utilizat in perioada de sarcina.
Date referitoare la paracetamol:
Studii epidemiologice asupra sarcinii la om nu au aratat efecte nocive datorate paracetamolului utilizat in dozele recomandate.
Date referitoare la tramadol:
Tramadolul nu trebuie utilizat in perioada de sarcina deoarece nu exista date suficiente pentru a evalua siguranta administrarii sale la gravide. Tramadolul administrat inaintea sau in timpul travaliului nu afecteaza contractilitatea uterina. La nou-nascuti, acesta poate induce modificari ale frecventei respiratorii, care nu sunt, de obicei, relevante clinic. Tratamentul de lunga durata in timpul graviditatii poate duce dupa nastere la aparitia de simptome de sevraj la noul-nascut, ca o consecinta a obisnuintei.
Alaptarea
Aproximativ 0,1% din doza materna de tramadol este excretata in laptele matern. In perioada post-partum imediata, pentru doza orala materna zilnica de pana la 400 mg, aceasta valoare corespunde cu cantitatea medie de 3% din doza ajustata in functie de greutatea materna de tramadol ingerat de nou-nascutii alaptati. Din acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat in timpul lactatiei sau, alternativ, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu tramadol. In general, intreruperea alaptarii nu este necesara in cazul unei singure doze de tramadol.
Deoarece ZALDIAR contine o asociere bine stabilita de substante active inclusiv tramadol, nu trebuie utilizat in perioada de alaptare.
Date referitoare la paracetamol:
Paracetamolul este excretat in laptele matern dar nu in cantitati semnificative din punct de vedere clinic. Datele publicate pana in prezent nu contraindica alaptatul la mamele care utilizeaza medicamente ce contin doar paracetamol.
Date referitoare la tramadol:
La om, au fost descoperite cantitati mici de tramadol si metabolitii ai sai in laptele matern. Un sugar poate ingera circa 0,1% din doza administrata mamei. Tramadolul nu trebuie administrat in perioada de alaptare.
Fertilitatea
Studiile de supraveghere efectuate dupa punerea pe piata nu sugereaza o influenta a tramadolului asupra fertilitatii. Studiile efectuate la animale nu au demonstrat un efect al tramadolului asupra fertilitatii.
Nu au fost efectuate studii asupra fertilitatii pentru combinatia de tramadol si paracetamol.
Condus auto
Tramadolul poate cauza somnolenta si ameteli, ce pot fi potentate de catre etanol sau alte deprimante ale sistemului nervos central. In acest caz pacientul nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Cele mai frecvent raportate reactii adverse aparute in cadrul studiilor clinice realizate cu combinatie de paracetamol si tramadol au fost greata, ametelile si somnolenta, observate la peste 10% din pacienti.
Tulburari ale sistemului cardio-vascular:
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100): hipertensiune, palpitatii, tahicardie, aritmie.
Tulburari ale sistemului nervos central si periferic:
Foarte frecvente (≥ 1/10): somnolenta, ameteli
Frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10): cefalee, tremor
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100): contractii musculare involuntare, parestezii, tinnitus
Rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000): convulsii, ataxie, tulburari de vorbire, sincopa
Tulburari psihice:
Frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10): stare confuzionala, modificari de dispozitie (anxietate, nervozitate, euforie), tulburari ale somnului
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100): depresie, halucinatii, cosmaruri, amnezie
Rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000): delir, dependenta.
Supravegherea de dupa punerea pe piata a medicamentului
Foarte rare (sub 1/10000): abuz.
Tulburari oculare:
Rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000): vedere neclara, mioza, midriaza
Tulburari ale sistemului respirator:
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100): dispnee.
Tulburari gastro-intestinale:
Foarte frecvente (≥ 1/10): greata
Frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10): varsaturi, constipatie, uscaciunea gurii, diaree, durere abdominala, dispepsie, flatulenta
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100): disfagie, melena.
Tulburari hepatice si ale cailor biliare:
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100): cresterea valorii transaminazelor hepatice.
Afectiuni cutanate si ale tesuturilor subcutanate:
Frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10): hiperhidroza, prurit
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100): reactii cutanate (de exemplu eruptii cutanate, urticarie).
Tulburari renale si ale cailor urinare:
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100): tulburari de mictiune (disurie si retentie urinara), albuminurie.
Tulburari generale:
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100): frison, bufeuri, durere toracica.
Tulburari acustice si vestibulare:
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100): tinitus.
Desi nu a fost observata in cadrul studiilor clinice, producerea urmatoarelor reactii adverse, despre care se stie ca sunt determinate de administrarea de tramadol sau paracetamol, nu poate fi exclusa:
Tramadol:
Hipotensiune posturala, bradicardie, colaps.
Supravegherea de dupa punerea pe piata a clorhidratului de tramadol a evidentiat cazuri rare de modificare a efectului warfarinei, inclusiv cresterea timpului de protrombina.
Cazuri rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000): reactii alergice cu simptomatologie respiratorie (de exemplu dispnee, bronhospasm, wheezing, edem angioneurotic) si soc anafilactic.
Cazuri rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000): modificari ale poftei de mancare, slabiciune motorie si deprimare respiratorie.
Pot sa apara reactii adverse psihice in urma administrarii clorhidratului de tramadol ce pot varia de la individ la individ, ca intensitate si natura (in functie de tipul de personalitate si durata tratamentului). Acestea includ modificari ale dispozitiei (de obicei dispozitie euforica, ocazional disforie), modificari ale activitatii (de obicei inhibare, ocazional stimulare) si modificari ale capacitatii cognitive si senzoriale (de exemplu comportamentul decizional, tulburari ale perceptiei).
A fost raportata agravarea astmului bronsic, desi o relatie de cauzalitate nu a fost inca stabilita.
Pot sa apara simptome ale sindromului de intrerupere a medicamentului, similare celor ce apar la intreruperea administrarii de opioide, dupa cum urmeaza: agitatie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor si simptome gastro-intestinale. Alte simptome care au fost foarte rar observate la intreruperea brusca a tratamentului cu clorhidrat de tramadol includ: accese de panica, anxietate severa, halucinatii, parestezii, tinitus si simptome rare ale SNC.
Paracetamol:
Reactiile adverse ale paracetamolului sunt rare dar pot sa apara manifestari de hipersensibilitate cum ar fi eruptiile cutanate. Au fost raportate discrazii sanguine inclusiv trombocitopenie si agranulocitoza, dar acestea nu au fost neaparat legate cauzal de administrarea de paracetamol
Au existat cateva raportari care sugereaza ca, paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie atunci cand este administrat in asociere cu medicamente asemanatoare warfarinei. In alte studii, timpul de protrombina nu a fost modificat.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reactii adverse grave la nivelul pielii.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii in domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www. anm.ro.
Supradozaj
ZALDIAR contine o asociere bine stabilita de substante active. In caz de supradozaj, simptomatologia poate include semnele si simptomele toxice ale tramadolului sau ale paracetamolului sau a ambelor substante active.
Simptomele supradozajului cu tramadol:
De regula, in intoxicatia cu tramadol, se asteapta aparitia simptomelor similare celor produse si in cazul celorlalte analgezice cu actiune centrala (opioide). Acestea includ, mai ales, mioza, varsaturi, soc cardio- vascular, alterari ale starii de constienta pana la coma, convulsii si deprimarea functiei respiratorii pana la stop respirator.
Simptomele supradozajului cu paracetamol:
Supradozajul prezinta un risc deosebit mai ales la copii. Simptomele supradozajului cu paracetamol includ, in primele 24 de ore, paloare, greata, varsaturi, anorexie si durere abdominala. Afectarea hepatica devine evidenta dupa 12 ore pana la 48 de ore de la ingestie. Pot sa apara tulburari ale metabolismului glucozei si acidoza metabolica. In intoxicatiile grave, insuficienta hepatica poate evolua cu encefalopatie, coma si deces.
Insuficienta renala acuta cu necroza tubulara acuta poate sa apara chiar in absenta unei afectari hepatice severe. Au fost raportate aritmii cardiace si pancreatita.
Afectarea hepatica este posibila la adultii care au ingerat o doza de 7,5-10 g sau mai mare de paracetamol. Se considera ca excesul de metabolit toxic (de obicei detoxifiat in mod adecvat de catre glutation atunci cand sunt administrate doze uzuale de paracetamol) este legat ireversibil la nivelul tesutului hepatic.
Tratament de urgenta:
Pacientul trebuie transferat imediat intr-o unitate specializata.
Este necesara mentinerea functiilor respiratorie si circulatorie.
Cat mai curand posibil dupa producerea supradozajului, inainte de inceperea tratamentului, trebuie recoltata o proba de sange pentru a determina concentratiile plasmatice ale paracetamolului si tramadolului si pentru efectuarea testelor hepatice.
Testele hepatice trebuie efectuate la inceput (supradozajului) si repetate la fiecare 24 de ore. De obicei, se observa o crestere a enzimelor hepatice (ASAT, ALAT) care se normalizeaza dupa 1 sau 2 saptamani.
Continutul gastric trebuie evacuat prin provocarea emezei la pacient (daca pacientul este constient) sau prin lavaj gastric.
Trebuie luate masuri de sustinere precum mentinerea permeabilitatii cailor aeriene si a functiei cardio-vasculare; trebuie administrata naloxona pentru a contracara deprimarea respiratorie; convulsiile pot fi tratate prin administrare de diazepam.
Eliminarea tramadolului din plasma prin hemodializa sau hemofiltrare este minima.
Prin urmare tratamentul intoxicatiei acute cu ZALDIAR numai prin hemodializa sau hemofiltrare nu este indicat pentru detoxifiere.
Rapiditatea instituirii tratamentului este esentiala pentru abordarea supradozajului cu paracetamol. In ciuda lipsei semnelor precoce evidente, pacientii trebuie internati de urgenta in spital pentru acordarea ingrijirilor medicale si oricarui adult sau adolescent ce a ingerat in jur de 7,5 g paracetamol sau mai mult in precedentele 4 ore sau copil care a ingerat ≥ 150 mg/kg paracetamol in precedentele 4 ore trebuie sa i se efectueze lavaj gastric. Concentratiile plasmatice de paracetamol trebuie determinate la cel tarziu 4 ore de la producerea supradozajului pentru a se determina riscul de producere a leziunilor hepatice (prin efectuarea nomogramei supradozajului cu paracetamol). Poate fi necesara administrarea orala de metionina sau intravenoasa de N- acetilcisteina (NAC), ce poate avea efecte benefice pana la cel putin 48 ore dupa producerea supradozajului. Administrarea intravenoasa a NAC are eficacitate optima daca este inceputa in interval de 8 ore de la producerea supradozajului. Totusi, NAC trebuie administrata chiar daca intervalul de timp scurs pana la inceperea tratamentului este mai mare de 8 ore si trebuie continuata pe intreaga perioada de tratament.
Tratamentul cu NAC trebuie inceput imediat atunci cand este suspectat un supradozaj major. Trebuie sa fie disponibile mijloace terapeutice de sustinere.
Indiferent de cantitatea ingerata de paracetamol care a fost raportata, antidotul paracetamolului, NAC, trebuie administrat pe cale orala sau intravenoasa, cat mai repede, daca este posibil in primele 8 ore de la producerea supradozajului.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Analgezice, Opioide in combinatie cu analgezice non-opioide, codul ATC: N02AJ13.
ANALGEZICE
Tramadolul este un opioid analgezic ce actioneaza la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul este un agonist pur neselectiv al receptorilor opioizi µ, δ si κ cu afinitate mai mare pentru receptorii µ. Alte mecanisme ce contribuie la efectul sau analgezic sunt inhibarea recaptarii neuronale de noradrenalina si
cresterea eliberarii de serotonina. Tramadol are efect antitusiv. Spre deosebire de morfina, o varietate larga a dozelor de tramadol nu are efect de deprimare a functiei respiratorii. Similar, motilitatea gastro-intestinala nu este modificata. Efectele cardio-vasculare sunt, de regula, minore. Potenta tramadolului este considerata a fi de 1/10-1/6 din cea a morfinei.
Mecanismul cert al proprietatilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut si poate implica efecte centrale si periferice.
ZALDIAR este considerat un analgezic de a doua alegere, conform scarii durerii enuntate de OMS si trebuie utilizat in conformitate cu indicatiile medicului.
Proprietati farmacocinetice
Tramadolul este administrat ca amestec racemic, atat izomerul levogir [-] cat si cel dextrogir [+] precum si metabolitul sau M1 fiind detectati in sange. Desi tramadolul este absorbit rapid dupa administrare, absorbtia sa este mai lenta (si timpul sau de injumatatire mai mare) decat cea a paracetamolului.
Dupa administrarea orala a unui comprimat de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), concentratiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] si 4,2 µg/ml (paracetamol) sunt atinse dupa 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] si, respectiv, 0,9 ore (paracetamol). Timpii medii de injumatatire t½ prin eliminare sunt 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] si 2,5 ore (paracetamol).
In timpul studiilor de farmacocinetica realizate la voluntari sanatosi, dupa administrari orale unice si repetate a ZALDIAR, nu au fost observate modificari semnificative clinic ale parametrilor cinetici ai fiecarei substante active comparativ cu cei in cazul in care substantele active au fost administrate separat.
Absorbtie:
Amestecul racemic de tramadol este absorbit rapid si aproape complet dupa administrarea orala. Biodisponibilitatea absoluta medie a unei doze de 100 mg este de aproximativ 75%. Dupa administrari repetate, biodisponibilitatea este crescuta si atinge aproximativ 90%.
Dupa administrarea ZALDIAR, absorbtia orala a paracetamolului este rapida si aproape completa si are loc in principal in intestinul subtire. Concentratiile plasmatice maxime de paracetamol sunt atinse dupa 1 ora si nu sunt modificate de administrarea asociata de tramadol.
Administrarea ZALDIAR concomitent cu alimente nu are un efect semnificativ asupra concentratiilor plasmatice maxime sau asupra intensitatii absorbtiei atat a tramadolului cat si a paracetamolului, astfel incat ZALDIAR poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distributie:
Tramadolul are o afinitate tisulara crescuta (Vd,β=203 ± 40 l). Este legat de proteinele plasmatice in proportie de circa 20%.
Paracetamolul este larg distribuit in majoritatea tesuturilor cu exceptia celui adipos. Volumul sau aparent de distributie este de circa 0,9 l/kg. O proportie relativ scazuta (circa 20%) de paracetamol este legata de proteinele plasmatice.
Metabolizare:
Tramadolul este metabolizat intens, dupa administrarea orala. Circa 30% din doza este excretata in urina sub forma nemodificata, in timp ce 60% este excretata sub forma de metaboliti.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizata de catre enzima CYP2D6) obtinandu-se metabolitul M1 si prin N-demetilare (catalizata de catre enzima CYP3A) obtinandu-se metabolitul M2. M1 este metabolizat mai departe prin N-demetilare si prin conjugare cu acidul glucuronic. Timpul de
injumatatire plasmatica prin eliminare a M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 are proprietati analgezice si este mai potent decat medicamentul in sine. Concentratiile plasmatice ale M1 sunt de cateva ori mai mici decat cele ale tramadolului si contributia la efectul clinic nu pare sa fie modificata prin administrari repetate.
Paracetamolul este metabolizat mai ales la nivel hepatic prin 2 cai metabolice principale: glucuronidare si sulfatare. Cea de-a doua cale este saturata rapid la doze mai mari decat cele terapeutice. O mica proportie (mai putin de 4%) este metabolizata de catre citocromul P 450 cu obtinerea unei substante intermediare active (N-aceti benziquinonimina), care in conditiile utilizarii obisnuite, este detoxifiata rapid de catre glutationul redus si excretata in urina dupa conjugare cu cisteina si acidul mercapturic. Totusi, in cazul supradozajului masiv, cantitatea acestui metabolit este crescuta.
Eliminare:
Tramadolul si metabolitii sai sunt eliminati in principal pe cale renala. Timpul de injumatatire a paracetamolului este de aproximativ 2-3 ore la adulti. Este mai mic la copii si putin mai lung la nou-nascuti si la pacientii cirotici. Paracetamolul este eliminat, in principal, prin formarea, dependenta de doza, a derivatilor conjugati prin glucuronidare si sulfatare. Mai putin de 9% din cantitatea de paracetamol este eliminata ca atare in urina. In caz de insuficienta renala, timpul de injumatatire a ambilor compusi este prelungit.
Date preclinice de siguranta
Nu au fost efectuate studii preclinice cu aceasta asociere (tramadol si paracetamol) pentru a evalua efectele carcinogene si mutagene sau asupra fertilitatii.
Nici un efect teratogen, ce ar fi putut fi atribuit medicamentului, nu a fost observat la puii sobolanilor tratati oral cu asocierea tramadol/paracetamol.
Asocierea tramadol/paracetamol s-a dovedit a fi embriotoxica si fetotoxica la sobolani la doze materne toxice (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), de exemplu de 8,3 ori doza terapeutica la om. La aceste doze nu a fost observat nici un efect teratogen. Toxicitatea asupra embrionului si a fatului s-a evidentiat ca scadere a greutatii fetale si crestere a numarului de coaste. Dozele mai mici, ce au avut efecte materno-toxice mai putin severe (10/87 si 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nu au avut efecte asupra embrionului sau a fatului.
Rezultatele testelor standard de mutagenitate nu au evidentiat vreun risc genotoxic potential al utilizarii tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu au evidentiat vreun risc potential al utilizarii tramadolului la om.
Studiile cu tramadol administrat in doze mari, realizate la animale, au evidentiat efecte asupra dezvoltarii organelor, osificarii si mortalitatii neonatale, asociate cu maternotoxicitate. Numarul de nasteri si dezvoltarea puilor nu au fost afectate. Tramadolul traverseaza placenta.
Fertilitatea la masculi si femele nu a fost afectata.
Investigatii aprofundate nu au evidentiat un risc genotoxic relevant al administrarii de paracetamol, utilizat in doze terapeutice (adica non-toxice).
Studiile pe termen lung realizate la sobolani si soareci nu au furnizat date despre efecte carcinogene evidente la utilizarea dozelor non-hepatotoxice de paracetamol.
Pana in prezent, studiile realizate la animale si experienta terapeutica vasta referitoare la utilizarea la om nu au furnizat date referitoare la toxicitatea asupra functiei de reproducere.