Indicatii
ZALTRAP In asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) este indicat la adulti cu cancer colorectal metastatic (CCRm), care este rezistent la sau a progresat dupa o schema de tratament pe baza de oxaliplatina.
Dozaj
ZALTRAP trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta In utilizarea medicamentelor antineoplazice.
DozeDoza recomandata de ZALTRAP este de 4 mg/kg, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 1 ora, urmata de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament.
Schema de tratament FOLFIRI care trebuie utilizata este irinotecan 180 mg/m2 In perfuzie intravenoasa cu durata de 90 minute si acid folinic (amestec racemic) 400 mg/m² In perfuzie intravenoasa cu durata de 2 ore, administrate In acelasi timp In ziua 1, utilizand o linie de perfuzie In „Y”, urmate de administrarea 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² In bolus intravenos, apoi de 5-FU In doza de 2400 mg/m² sub forma de perfuzie intravenoasa continua cu durata de 46 de ore.
Ciclul de tratament se repeta la interval de 2 saptamani.
Tratamentul cu ZALTRAP trebuie continuat pana la progresia bolii sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile.
Modificarea dozei
Tratamentul cu ZALTRAP trebuie Intrerupt In caz de (vezi pct. 4.4):
Hemoragie severa
Perforatie gastro-intestinala (GI)
Formare de fistule
Hipertensiune arteriala care nu este controlata adecvat cu tratament antihipertensiv sau aparitia unei crize hipertensive sau a encefalopatiei hipertensive
Insuficienta cardiaca si scadere a fractiei de ejectie
Evenimente tromboembolice arteriale (ETA)
Evenimente tromboembolice venoase de gradul 4 (inclusiv embolie pulmonara)
Sindrom nefrotic sau microangiopatie trombotica (MAT)
Reactii severe de hipersensibilitate (inclusiv bronhospasm, dispnee, angioedem si anafilaxie) (vezi pct. 4.3 si 4.4)
Compromitere a cicatrizarii plagilor, care necesita interventie medicala
Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR) (cunoscut si sub denumirea de sindrom de leucoencefalopatie posterioara reversibila (SLPR))
Administrarea ZALTRAP trebuie Intrerupta temporar cu cel putin 4 saptamani Inainte de o interventie chirurgicala electiva (vezi pct. 4.4).
| Temporizarea tratamentului cu ZALTRAP/FOLFIRI sau modificarea dozei | |
| Neutropenie sau trombocitopenie (vezi pct. 4.4 si 4.8) | Administrarea ZALTRAP/FOLFIRI trebuie temporizata pana cand numarul neutrofilelor este ≥1,5 x 109/l sau numarul trombocitelor este ≥75 x 109/l. |
| Neutropenie febrila sau sepsis neutropenic | Doza de irinotecan trebuie redusa cu 15-20% pentru ciclurile urmatoare. In caz de recurenta, dozele de 5-FU pentru bolus si perfuzie trebuie reduse suplimentar cu 20% pentru ciclurile urmatoare. In caz de recurenta dupa reducerea dozelor de irinotecan si 5-FU, poate fi luata In considerare reducerea dozei de ZALTRAP la 2 mg/kg. Poate fi luata In considerare utilizarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF). |
| Reactii de hipersensibilitate usoare pana la moderate la ZALTRAP (inclusiv eritem facial, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie si prurit) (vezi pct. 4.4) | Perfuzia trebuie Intrerupta temporar, pana la remiterea reactiei. Se poate utiliza tratamentul cu corticosteroizi si/sau antihistaminice dupa cum este indicat din punct de vedere clinic. Pentru ciclurile urmatoare poate fi luata In considerare administrarea In prealabil de corticosteroizi si/sau antihistaminice. |
| Reactii de hipersensibilitate severe (inclusiv bronhospasm, dispnee, angioedem si anafilaxie) (vezi pct. 4.3 si 4.4) | Tratamentul cu ZALTRAP/FOLFIRI trebuie Intrerupt si trebuie administrat tratamentul medical adecvat. |
| Temporizarea tratamentului cu ZALTRAP si modificarea dozei | |
| Hipertensiune arteriala (vezi pct. 4.4) | Tratamentul cu ZALTRAP trebuie Intrerupt temporar pana cand hipertensiunea arteriala este controlata. In cazul recurentei hipertensiunii arteriale semnificative clinic sau severe, administrarea ZALTRAP trebuie Intrerupta pana la obtinerea controlului hipertensiunii arteriale, iar doza trebuie redusa la 2 mg/kg pentru ciclurile urmatoare. |
| Proteinurie (vezi pct. 4.4) | Tratamentul cu ZALTRAP trebuie Intrerupt In cazul proteinuriei ≥2 grame pe 24 ore si reluat cand proteinuria este mai putin de 2 grame pe 24 ore. In caz de recurenta, tratamentul trebuie Intrerupt pana cand proteinuria este mai putin de 2 grame pe 24 ore, iar ulterior doza se reduce la 2 mg/kg. |
| Modificarea dozei de FOLFIRI In cazul utilizarii In asociere cu ZALTRAP | |
| Stomatita severa si sindrom eritrodisestezic palmo-plantar | Doza de 5-FU pentru bolus si doza de 5-FU pentru perfuzie trebuie reduse cu 20%. |
| Diaree severa | Doza de irinotecan trebuie redusa cu 15-20%. Daca diareea severa reapare la un ciclu subsecvent, dozele de 5-FU pentru bolus si perfuzie trebuie reduse, de asemenea, cu 20%. Daca diareea severa persista dupa efectuarea ambelor reduceri ale dozei, tratamentul cu FOLFIRI trebuie Intrerupt. Se poate utiliza tratament cu medicamente antidiareice si rehidratare, dupa cum este necesar. |
Pentru informatii suplimentare privind toxicitatea irinotecanului, a 5-FU si a acidului folinic, cititi rezumatele corespunzatoare ale caracteristicilor produsului In vigoare.
Grupe speciale de pacientiVarstnici
In studiul pivot CCRm, 28,2% din pacienti aveau varste cuprinse Intre ≥65 si mai putin de 75, iar 5,4% din pacienti aveau varste ≥75 ani. La persoanele varstnice nu sunt necesare ajustari ale dozei de ZALTRAP.
Insuficienta hepatica
Nu au existat studii validate efectuate cu ZALTRAP la pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, datele clinice sugereaza faptul ca nu sunt necesare modificari ale dozei de aflibercept. La pacientii cu insuficienta hepatica severa nu exista date privind administrarea afliberceptului.
Insuficienta renala
Nu au existat studii validate efectuate cu ZALTRAP la pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2). La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, datele clinice sugereaza faptul ca nu sunt necesare modificari ale dozei initiale. La pacientii cu insuficienta renala severa exista date foarte limitate; prin urmare, acesti pacienti trebuie tratati cu precautie.
Copii si adolescenti
ZALTRAP nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti In indicatia de cancer colorectal metastatic.
Mod de administrareZALTRAP trebuie administrat numai sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 1 ora. Din cauza hiperosmolalitatii (1000 mOsmol/kg) concentratului ZALTRAP, concentratul nediluat de ZALTRAP nu trebuie administrat sub forma de injectie intravenoasa sau bolus intravenos. ZALTRAP nu trebuie administrat sub forma de injectie intravitroasa (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Fiecare flacon cu concentrat pentru solutie perfuzabila este destinat numai unei singure utilizari (unidoza).
Precautii care trebuie luate Inainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Pentru instructiuni privind diluarea medicamentului Inainte de administrare si seturile de perfuzie pentru administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la aflibercept sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Utilizare oftalmica/intravitroasa, din cauza proprietatilor hiperosmotice ale ZALTRAP (vezi pct. 4.4).
Pentru contraindicatiile referitoare la componentele FOLFIRI (irinotecan, 5-FU si acid folinic), cititi versiunile curente ale Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentele corespunzatoare.
Atentionari
Hemoragie
La pacientii tratati cu aflibercept s-a raportat un risc crescut de hemoragie, inclusiv evenimente hemoragice severe si, uneori, letale (vezi pct. 4.8).
Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de sangerare GI si alte tipuri de sangerari severe. Aflibercept nu trebuie administrat la pacienti cu hemoragie severa (vezi pct. 4.2).
La pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a raportat aparitia trombocitopeniei. Monitorizarea hemoleucogramei complete (HLG) Impreuna cu numarul trombocitelor este recomandata la momentul initial, Inainte de initierea fiecarui ciclu cu aflibercept si dupa cum este necesar din punct de vedere clinic. Administrarea ZALTRAP/FOLFIRI trebuie amanata pana cand numarul trombocitelor este ≥75 x 109/l (vezi pct. 4.2).
Perforatie gastro-intestinala
La pacientii tratati cu aflibercept s-a raportat perforatie GI, inclusiv perforatie GI letala (vezi pct. 4.8).
Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de perforatie GI. Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt la pacientii care prezinta perforatie GI (vezi pct. 4.2).
Formare de fistule
La pacientii tratati cu aflibercept a aparut formarea de fistule cu localizare GI si non-GI (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt la pacientii care dezvolta fistule (vezi pct. 4.2).
Hipertensiune arteriala
La pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat un risc crescut de hipertensiune arteriala de gradul 3-4 (inclusiv hipertensiune arteriala si un caz de hipertensiune arteriala esentiala) (vezi pct. 4.8).
Hipertensiunea arteriala preexistenta trebuie controlata In mod adecvat Inainte de initierea tratamentului cu aflibercept. Nu trebuie initiat tratamentul cu aflibercept daca hipertensiunea arteriala nu poate fi controlata In mod adecvat. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale la interval de doua saptamani, inclusiv Inainte de fiecare administrare sau In timpul tratamentului cu aflibercept, dupa cum este indicat din punct de vedere clinic. In cazul aparitiei hipertensiunii arteriale In timpul tratamentului cu aflibercept, tensiunea arteriala trebuie controlata cu tratament antihipertensiv adecvat, iar tensiunea arteriala trebuie monitorizata periodic. In cazul recurentei hipertensiunii arteriale semnificative clinic sau severe, In ciuda unui tratament optim, administrarea afliberceptului trebuie Intrerupta pana la obtinerea controlului hipertensiunii arteriale, iar doza de aflibercept trebuie redusa la 2 mg/kg pentru ciclurile subsecvente de tratament. Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt permanent daca hipertensiunea arteriala nu poate fi controlata In mod adecvat cu un tratament antihipertensiv corespunzator sau prin reducerea dozei de aflibercept sau daca apar crize hipertensive sau encefalopatie hipertensiva (vezi pct. 4.2).
Hipertensiunea arteriala poate agrava boala cardiovasculara preexistenta. Este necesara precautie atunci cand sunt tratati cu ZALTRAP pacientii cu istoric de boala cardiovasculara semnificativa clinic, cum sunt boala coronariana sau insuficienta cardiaca congestiva. Nu trebuie tratati cu ZALTRAP pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva clasa III sau IV NYHA.
Anevrisme și disectii arteriale
Utilizarea inhibitorilor caii FCEV la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disectii arteriale. Inainte de Inceperea administrarii ZALTRAP, acest risc trebuie luat cu atentie In considerare la pacientii cu factori de risc precum hipertensiune arteriala sau antecedente de anevrism.
Insuficienta cardiaca si scadere a fractiei de ejectie
La pacientii tratati cu ZALTRAP, s-au raportat insuficienta cardiaca si scadere a fractiei de ejectie. Cat timp pacientul este tratat cu ZALTRAP, trebuie luata In considerare efectuarea unor evaluari ale functiei ventriculare stangi la momentul initial si periodic. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de insuficienta cardiaca si scadere a fractiei de ejectie. Trebuie Intrerupta administrarea ZALTRAP la pacientii care prezinta insuficienta cardiaca si scadere a fractiei de ejectie.
Evenimente trombotice si embolice
Evenimente tromboembolice arteriale (ETA)
La pacientii tratati cu aflibercept au fost observate ETA (inclusiv accident vascular ischemic tranzitor, accident vascular cerebral, angina pectorala, trombi intracardiaci, infarct miocardic, embolie arteriala si colita ischemica) (vezi pct. 4.8).
Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt la pacientii care prezinta ETA (vezi pct. 4.2).
Evenimente tromboembolice venoase (ETV)
La pacientii tratati cu aflibercept au fost raportate ETV care includ tromboza venoasa profunda (TVP) si embolie pulmonara (uneori letal) (vezi pct. 4.8).
Tratamentul cu ZALTRAP trebuie Intrerupt la pacientii cu evenimente tromboembolice (inclusiv embolie pulmonara) cu risc vital (gradul 4) (vezi pct. 4.2). Pacientii cu TVP de gradul 3 trebuie tratati cu medicamente anticoagulante dupa cum este indicat din punct de vedere clinic, iar tratamentul cu aflibercept trebuie continuat. In caz de recurenta, In ciuda tratamentului adecvat cu anticoagulante, tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt. Este necesar ca pacientii cu evenimente tromboembolice de gradul 3 sau mai mic sa fie monitorizati cu atentie.
Proteinurie
La pacientii tratati cu aflibercept au fost observate proteinurie severa, sindrom nefrotic si microangiopatie trombotica (MAT) (vezi pct. 4.8).
Inainte de fiecare administrare a afliberceptului, trebuie monitorizata proteinuria prin testarea urinei cu bandeleta de testare si/sau prin determinarea raportului proteine urinare/creatinina (RPUC), pentru a evidentia aparitia sau agravarea proteinuriei. Pacientilor cu un rezultat „++” sau mai mare pentru proteine la testarea cu bandeleta sau cu RPUC >1 sau cu un raport proteine/creatinina (RPC) >100 mg/mmol trebuie sa li se efectueze o dozare a proteinuriei In urina recoltata pe 24 de ore.
Trebuie Intrerupta administrarea afliberceptului In cazul proteinuriei ≥2 grame/24 ore si se reia atunci cand proteinuria este mai putin de 2 grame/24 ore. In cazul aparitei recurentei, administrarea trebuie Intrerupta pana cand se obtine o proteinurie mai putin de 2 grame/24 ore, iar ulterior doza se reduce la 2 mg/kg. Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt la pacientii care dezvolta sindrom nefrotic sau MAT (vezi pct. 4.2).
Neutropenie si complicatii ale neutropeniei
La pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat o incidenta mai mare a complicatiilor neutropeniei (neutropenie febrila sau infectie neutropenica) (vezi pct. 4.8).
Se recomanda monitorizarea hemoleucogramei complete (HLG), cu formula leucocitara, la momentul initial si Inainte de initierea fiecarui ciclu de tratament cu aflibercept. Administrarea ZALTRAP/FOLFIRI trebuie temporizata pana cand numarul neutrofilelor este ≥1,5 x 109/l (vezi pct. 4.2). La pacientii cu risc crescut de complicatii ale neutropeniei pot fi luate In considerare utilizarea terapeutica a G-CSF la prima aparitie a neutropeniei de grad ≥3 si profilaxia secundara.
Diaree si deshidratare
La pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat o incidenta mai mare de
aparitie a diareei severe (vezi pct. 4.8).
Trebuie instituite modificarea dozei pentru schema de tratament FOLFIRI (vezi pct. 4.2), administrarea de medicamente antidiareice si rehidratare, dupa cum este necesar.
Reactii de hipersensibilitate
In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, au fost raportate reactii de hipersensibilitate severe la
pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI (vezi pct. 4.8).
In cazul unei reactii de hipersensibilitate severa (inclusiv bronhospasm, dispnee, angioedem si anafilaxie), tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt si trebuie aplicate masurile medicale adecvate (vezi pct. 4.2).
In cazul unei reactii de hipersensibilitate usoara pana la moderata la ZALTRAP (inclusiv eritem facial, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie si prurit), tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt temporar pana la remiterea reactiei. Tratamentul cu corticosteroizi si/sau antihistaminice poate fi initiat dupa cum este indicat din punct de vedere clinic. Pentru ciclurile subsecvente, poate fi luata In considerare administrarea In prealabil de corticosteroizi si/sau antihistaminice (vezi pct. 4.2). Este necesara precautie atunci cand se reia tratamentul la pacientii cu reactii anterioare de hipersensibilitate, Intrucat la unii pacienti a fost observata recurenta reactiilor de hipersensibilitate, In ciuda profilaxiei, inclusiv cu corticosteroizi.
Compromiterea cicatrizarii plagilor
La modelele animale, afliberceptul a influentat cicatrizarea plagilor (vezi pct. 5.3).
La administrarea afliberceptului a fost raportat un potential de compromitere a cicatrizarii plagilor (dehiscenta a leziunilor, scurgeri la nivelul liniei de anastomoza) (vezi pct. 4.8).
Administrarea afliberceptului trebuie Intrerupta cu cel putin 4 saptamani Inainte de o interventie chirurgicala electiva.
Se recomanda sa nu se initieze tratamentul cu aflibercept timp de cel putin 4 saptamani dupa interventii chirurgicale majore si nu Inainte de cicatrizarea completa a plagii chirurgicale. In cazul interventiilor chirurgicale minore, cum sunt montarea unui cateter venos central, biopsia si extractia dentara, tratamentul cu aflibercept poate fi initiat/reluat dupa cicatrizarea completa a plagii chirurgicale. Trebuie Intrerupta administrarea afliberceptului la pacientii cu cicatrizare compromisa a plagilor, care necesita interventie medicala (vezi pct. 4.2).
Osteonecroza de maxilar (ONM)
La pacientii cu cancer tratati cu ZALTRAP, dintre care la mai multi s-a administrat tratament intravenos anterior sau concomitent cu bifosfonati, au fost raportate cazuri de ONM, pentru care ONM este un risc identificat. Trebuie luate masuri de precautie atunci cand ZALTRAP si bifosfonatii administrati intravenos se utilizeaza concomitent sau consecutiv.
Procedurile stomatologice invazive sunt, de asemenea, identificate ca factor de risc. Inainte de Inceperea tratamentului cu ZALTRAP, trebuie luate In considerare efectuarea unui examen stomatologic si profilaxie stomatologica adecvata. La pacientii tratati cu Zaltrap, care au urmat anterior sau care urmeaza In prezent tratament cu bifosfonati administrati intravenos, trebuie evitate procedurile stomatologice invazive, daca este posibil (vezi pct. 4.8).
Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)
Nu a fost raportat SEPR In studiul pivot de faza III, efectuat la pacienti cu CCRm. In cadrul altor studii, SEPR a fost raportat la pacientii tratati cu aflibercept In monoterapie sau In asociere cu alte chimioterapii (vezi pct. 4.8).
SEPR se poate manifesta prin stare mintala alterata, convulsii, greata, varsaturi, cefalee sau tulburari vizuale. Diagnosticul de SEPR se confirma la examinarea imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) la nivelul creierului.
Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt la pacientii care dezvolta SEPR (vezi pct. 4.2). Varstnici
Pacientii varstnici, cu varsta ≥65 de ani, au avut un risc crescut de diaree, ameteli, astenie, scadere
ponderala si deshidratare. Se recomanda monitorizarea atenta pentru depistarea si tratarea rapida a semnelor si simptomelor de diaree si deshidratare si pentru reducerea la minimum a riscului potential (vezi pct. 4.8).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa, tratati cu aflibercept, datele disponibile sunt foarte limitate. Nu este necesara ajustarea dozei de aflibercept (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2).
Statusul de performanta si co-morbiditati
Pacientii cu statusul de performanta ECOG ≥2 sau care prezinta comorbiditati semnificative pot prezenta un risc mai mare de a avea o evolutie clinica nesatisfacatoare si trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia deteriorarii precoce a starii clinice.
Utilizare intravitroasa In afara indicatiilor autorizate
ZALTRAP este o solutie hiperosmotica, care nu este formulata pentru a fi compatibila cu mediul intraocular. ZALTRAP nu trebuie administrat sub forma de injectie intravitroasa (vezi pct. 4.3).
ZALTRAP contine sodiu
Acest medicament contine 22 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 1,1% din doza maxima zilnica recomandata de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult.
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numarul lotului medicamentului administrat trebuie Inregistrate cu atentie.
Interactiuni
Analiza privind farmacocinetica In cadrul populatiei si comparatiile Intre studii nu au evidentiat interactiuni medicamentoase farmacocinetice Intre aflibercept si schema de tratament FOLFIRI.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/Contraceptia la barbati si femei
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa evite sa ramana gravide In timpul tratamentului cu ZALTRAP si trebuie informate despre pericolul potential pentru fat. Femeile aflate la varsta fertila si barbatii fertili trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace In timpul tratamentului si timp de cel putin 6 luni dupa ultima doza din tratament.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea afliberceptului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Intrucat angiogeneza este esentiala In dezvoltarea fatului, inhibitia angiogenezei ca urmare a administrarii ZALTRAP poate duce la efecte adverse asupra sarcinii. ZALTRAP trebuie utilizat In timpul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica posibilele riscuri. Daca pacienta ramane gravida In timpul tratamentului cu ZALTRAP, ea trebuie informata despre pericolul potential pentru fat.
Alaptarea
Nu au fost efectuate studii care sa evalueze influenta tratamentului cu ZALTRAP asupra lactatiei, prezenta acestuia In laptele uman sau efectele asupra sugarului.
Nu se cunoaste daca afliberceptul se excreta In laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copilul alaptat. Trebuie luata decizia fie de a Intrerupe alaptarea, fie de a Intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu ZALTRAP avand In vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Pe baza studiilor efectuate la maimuta, In timpul tratamentului cu aflibercept poate fi afectata fertilitatea la barbati si la femei (vezi pct. 5.3).
Condus auto
ZALTRAP nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Daca pacientii prezinta simptome care le afecteaza vederea, capacitatea de concentrare sau de reactie, trebuie sa li se recomande sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
In cadrul unui studiu de faza III, siguranta administrarii ZALTRAP In asociere cu FOLFIRI a fost evaluata la 1216 pacienti tratati anterior pentru cancer colorectal metastatic, din care 611 pacienti au fost tratati cu ZALTRAP 4 mg/kg la interval de doua saptamani (un ciclu), iar la 605 pacienti s-a administrat placebo/FOLFIRI. Pacientilor li s-a administrat un numar median de 9 cicluri de tratament
ZALTRAP/FOLFIRI.
Pentru schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, cele mai frecvente reactii adverse (toate gradele de severitate, incidenta ≥20%) raportate cu o incidenta cu cel putin 2% mai mare comparativ cu schema de tratament placebo/FOLFIRI au fost, In ordinea descrescatoare a frecventei, leucopenia, diareea, neutropenia, proteinuria, cresterea concentratiilor aspartat aminotransferazei (AST), stomatita, fatigabilitatea, trombocitopenia, cresterea concentratiilor alanin aminotransferazei (ALT), hipertensiunea arteriala, scaderea In greutate, scaderea apetitului alimentar, epistaxisul, durerile abdominale, disfonia, cresterea creatininemiei si cefaleea (vezi Tabelul 1).
Pentru schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, cele mai frecvente reactii adverse de gradul 3-4 (incidenta ≥5%) raportate cu o incidenta cu cel putin 2% mai mare comparativ cu schema de tratament placebo/FOLFIRI au fost, In ordinea descrescatoare a frecventei, neutropenia, diareea, hipertensiunea arteriala, leucopenia, stomatita, fatigabilitatea, proteinuria si astenia (vezi Tabelul 1).
Cele mai frecvente reactii adverse care au dus la Intreruperea permanenta a tratamentului la ≥1% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI au fost tulburarile vasculare (3,8%), inclusiv hipertensiunea arteriala (2,3%), infectiile (3,4%), astenia/fatigabilitatea (1,6%, 2,1%), diareea (2,3%), deshidratarea (1%), stomatita (1,1%), neutropenia (1,1%), proteinuria (1,5%) si embolia pulmonara (1,1%).
Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel
Reactiile adverse si rezultatele anormale la testele de laborator raportate la pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu pacientii la care s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI, sunt enumerate In Tabelul 1, conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe si a conventiei MedDRA privind frecventa. Reactiile adverse din Tabelul 1 sunt definite ca fiind orice reactie adversa clinica sau rezultat anormal la testele de laborator aparute cu o incidenta mai mare cu 2% sau peste (toate gradele de severitate) In grupul tratat cu aflibercept, comparativ cu grupul caruia i s-a administrat placebo In studiul CCRm, inclusiv cele care nu au Intrunit acest prag, dar au corespuns clasei de medicamente anti-VEGF, si au fost observate In oricare dintre studiile cu aflibercept. Intensitatea reactiilor adverse este apreciata conform NCI CTC versiunea 3.0 (grad ≥3 = G≥3). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate In ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventele se bazeaza pe toate gradele de severitate si sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tabelul 1 - Reactii adverse raportate la pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI In cadrul studiului CCRm
| Baza de date MedDRApe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse | |
| Categorie de frecventa | Toate gradele de severitate | Grad ≥3 |
| Infectii si infestari | ||
| Foarte frecvente | Infectie (1) | Infectie (1) |
| Frecvente | Infectie/sepsis neutropenic (1) Infectii ale tractului urinarRinofaringita | Infectie/sepsis neutropenic (1) |
| Mai putin frecvente | Infectii ale tractului urinar | |
| Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse | |
| Categorie de frecventa | Toate gradele de severitate | Grad ≥3 |
| Tulburari hematologice si limfatice | ||
| Foarte frecvente | Leucopenie (2)Neutropenie (1),(2)Trombocitopenie (2) | Leucopenie (2)Neutropenie (2) |
| Frecvente | Neutropenie febrila | Neutropenie febrilaTrombocitopenie (2) |
| Tulburari ale sistemului imunitar | ||
| Frecvente | Hipersensibilitate (1) | |
| Mai putin frecvente | Hipersensibilitate (1) | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | ||
| Foarte frecvente | Scaderea apetitului alimentar Scadere ponderala | |
| Frecvente | Deshidratare (1) | Deshidratare (1)Scadere a poftei de mancare Scadere In greutate |
| Tulburari cardiace | ||
| Mai putin frecvente | Insuficienta cardiaca | |
| Rare | Scadere a fractiei de ejectie | |
| Tulburari ale sistemului nervos | ||
| Foarte frecvente | Cefalee | |
| Frecvente | Cefalee | |
| Mai putin frecvente | SEPR (1), (4) | SEPR (1), (4) |
| Tulburari vasculare | ||
| Foarte frecvente | Hipertensiune arteriala (1)Hemoragie (1) | Hipertensiune arteriala |
| Frecvente | Tromboembolism arterial (1)Tromboembolism venos (1) | Tromboembolism arterial (1)Tromboembolism venos (1)Hemoragie (1) |
| Frecventa necunoscuta | Anevrisme și disectii arteriale | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | ||
| Foarte frecvente | DispneeEpistaxis Disfonie | |
| Frecvente | Durere orofaringiana Rinoree | |
| Mai putin frecvente | Dispnee Epistaxis DisfonieDurere orofaringiana | |
| Tulburari gastro-intestinale | ||
| Foarte frecvente | Diaree (1) StomatitaDurere abdominalaDurere abdominala superioara | Diaree (1) Stomatita |
| Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse | |
| Categorie de frecventa | Toate gradele de severitate | Grad ≥3 |
| Frecvente | Hemoragie rectala Fistula (1) Stomatita aftoasa Hemoroizi ProctalgieDentalgie | Durere abdominalaDurere abdominala In cadranulsuperior |
| Mai putin frecvente | Perforatie GI (1) | Perforatie GI (1) Hemoragie rectala Fistula (1) Stomatita aftoasaProctalgie |
| Tulburari hepatobiliare | ||
| Foarte frecvente | Crestere a concentratiilor AST (2) Crestere a concentratiilor ALT (2) | |
| Frecvente | Crestere a concentratiilor AST (2) Crestere a concentratiilor ALT (2) | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | ||
| Foarte frecvente | Sindrom eritrodisestezicpalmo-plantar | |
| Frecvente | Hiperpigmentare cutanata | Sindrom eritrodisestezicpalmo-plantar |
| Mai putin frecvente | Compromitere a cicatrizarii plagilor (1) | Compromitere a cicatrizarii plagilor (1) |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | ||
| Mai putin frecvente | Osteonecroza de maxilar (ONM) | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | ||
| Foarte frecvente | Proteinurie (1),(3) Crestere a creatininemiei | |
| Frecvente | Proteinurie (1),(3) | |
| Mai putin frecvente | Sindrom nefrotic (1)Microangiopatie trombotica (1) | Sindrom nefrotic (1)Microangiopatie trombotica (1) |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | ||
| Foarte frecvente | Afectiuni astenice | Afectiuni astenice |
| Nota: Reactiile adverse sunt raportate utilizand versiunea MEDDRA13.1 a bazei de date MedDRA si clasificate utilizand versiunea 3.0 a NCI CTC | ||
A se vedea „Descrierea anumitor reactii adverse” de la acest punct
Pe baza rezultatelor de laborator (procente obtinute la pacienti cu teste de laborator)
Compilatie Intre datele clinice si de laborator
Care nu au fost raportate In studiul CCRm; cu toate acestea, SEPR a fost raportat la pacientii inclusi In alte studii, tratati cu aflibercept In monoterapie sau In asociere cu alte chimioterapii In afara de FOLFIRI
In studiul pivot CCRm, la ≥ 20% din pacienti au aparut anemie, greata, varsaturi, constipatie, alopecie,
cresterea concentratiei fosfatazei alcaline si hiperbilirubinemie. Acestea au fost comparabile Intre grupuri,
iar diferenta Intre grupuri In ceea ce priveste incidenta nu a depasit ≥2% pentru schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI.
Descrierea anumitor reactii adverse
Hemoragie
Pacientii tratati cu ZALTRAP au un risc crescut de hemoragie, inclusiv evenimente hemoragice severe si, uneori, letale. In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, episoadele de sangerare/hemoragie (toate gradele de severitate) au fost raportate la 37,8% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 19,0% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Cea mai frecventa forma de sangerare raportata a fost epistaxisul minor (gradul 1-2), care a aparut la 27,7% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI. Hemoragii de gradul 3-4, inclusiv hemoragie GI, hematurie si hemoragie post-interventionala, au fost raportate la 2,9% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 1,7% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. In alte studii, la pacientii tratati cu ZALTRAP au aparut hemoragie intracraniana severa si hemoragie pulmonara/hemoptizie, inclusiv evenimente letale (vezi pct. 4.4).
Perforatie gastro-intestinala
La pacientii tratati cu ZALTRAP a fost raportata perforatie GI, inclusiv perforatie GI letala. In studiul pivot efectuat la pacientii cu CCRm, perforatia GI (toate gradele de severitate) a fost raportata la 3 din 611 pacienti (0,5%) tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 3 din 605 pacienti (0,5%) carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Evenimente de perforatie GI de gradul 3- 4 au aparut la toti cei 3 pacienti (0,5%) tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 2 pacienti (0,3%) carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. In cele trei studii clinice de faza III controlate cu placebo (pacienti cu cancer colorectal, pancreatic si pulmonar), incidenta perforatiei GI (toate gradele de severitate) a fost de 0,8% la pacientii tratati cu ZALTRAP si de 0,3% la pacientii carora li s-a administrat placebo. Evenimente de perforatie GI de gradul 3-4 au aparut la 0,8% din pacientii tratati cu ZALTRAP si la 0,2% din pacientii carora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).
Formare de fistule
La pacientii tratati cu ZALTRAP a aparut formarea fistulelor cu localizare GI si non-GI. In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, fistulele (anale, enterovezicale, enterocutanate, colovaginale, intestinale) au fost raportate la 9 din 611 pacienti (1,5%) tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 3 din 605 pacienti (0,5%) carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Formarea de fistule GI de gradul 3 a aparut la 2 pacienti tratati cu ZALTRAP (0,3%) si la 1 pacient la care s-a administrat placebo (0,2%). In cele trei studii clinice de faza III controlate cu placebo (pacienti cu cancer colorectal, pancreatic si pulmonar), incidenta fistulelor (toate gradele de severitate) a fost de 1,1% pentru pacientii tratati cu ZALTRAP si de 0,2% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo. Fistule de gradul 3-4 au aparut la 0,2% din pacientii tratati cu ZALTRAP si la 0,1% din pacientii carora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).
Hipertensiune arteriala
In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, hipertensiunea arteriala (toate gradele de severitate) a fost raportata la 41,2% din pacientii tratati cu ZALTRAP/FOLFIRI si la 10,7% din pacientii carora li s-a administrat placebo/FOLFIRI. La pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat un risc crescut de hipertensiune arteriala de gradul 3-4 (inclusiv hipertensiune arteriala si un caz de hipertensiune arteriala esentiala). Hipertensiunea arteriala de gradul 3 (care a necesitat ajustarea tratamentului antihipertensiv existent sau tratament cu mai mult de un medicament) a fost raportata la 1,5% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI si la 19,1% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI. Hipertensiunea arteriala de gradul 4 (criza hipertensiva) a fost raportata la 1 pacient (0,2%) tratat cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI. Dintre acesti pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si care au dezvoltat hipertensiune arteriala de gradul 3-4, 54% au avut debutul In timpul primelor doua cicluri de tratament (vezi pct. 4.4).
Evenimente trombotice si embolice
Evenimente tromboembolice arteriale
In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, ETA (accident vascular ischemic tranzitor, accident vascular cerebral, angina pectorala, trombi intracardiaci, infarct miocardic, embolie arteriala si colita ischemica) au fost raportate la 2,6% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 1,5% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Evenimente de gradul 3-4 au aparut la 11 pacienti (1,8%) tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 3 pacienti (0,5%) carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. In cele trei studii clinice de faza III controlate cu placebo (pacienti cu cancer colorectal, pancreatic si pulmonar), incidenta ETA (toate gradele de severitate) a fost de 2,3% pentru pacientii tratati cu ZALTRAP si de 1,7% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo. ETA de gradul 3-4 au aparut la 1,7% din pacientii tratati cu ZALTRAP si la 1,0% din pacientii carora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).
Evenimente tromboembolice venoase
Evenimentele tromboembolice venoase (ETV) includ tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara. In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, ETV (toate gradele de severitate) au aparut la 9,3% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 7,3% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. ETV de gradul 3-4 au aparut la 7,9% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 6,3% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Embolia pulmonara a aparut la 4,6% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 3,5% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. In cele trei studii clinice de faza III controlate cu placebo (pacienti cu cancer colorectal, pancreatic si pulmonar), incidenta ETV (toate gradele de severitate) a fost de 7,1% pentru pacientii tratati cu ZALTRAP si de 7,1% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo.
Proteinurie
In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, proteinuria (compilatie Intre date clinice si de laborator) a fost raportata la 62,2% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 40,7% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Proteinuria de gradul 3-4 a aparut la 7,9% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 1,2% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Sindromul nefrotic a aparut la 2 pacienti (0,5%) tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu niciun pacient din cei carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Un pacient tratat cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si care a prezentat proteinurie si hipertensiune arteriala a fost diagnosticat cu microangiopatie trombotica (MAT). In cele trei studii clinice de faza III controlate cu placebo (pacienti cu cancer colorectal, pancreatic si pulmonar), incidenta sindromului nefrotic (toate gradele de severitate) a fost de 0,5% pentru pacientii tratati cu ZALTRAP si de 0,1% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).
Neutropenie si complicatii ale neutropeniei
In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, neutropenia (toate gradele de severitate) a fost raportata la 67,8% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 56,3% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Neutropenia de gradul 3-4 a fost observata la 36,7% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 29,5% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Cea mai frecventa complicatie a neutropeniei de gradul 3-4 a fost aparitia neutropeniei febrile la 4,3% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 1,7% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Infectii neutropenice/sepsis de gradul 3-4 au aparut la 1,5% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 1,2% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI (vezi pct. 4.4).
Infectii
Infectiile, inclusiv infectii ale tractului urinar, rinofaringita, infectii ale cailor respiratorii superioare, pneumonii, infectii la locul de introducere a cateterului si infectii dentare, au aparut cu frecventa mai mare la pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI (46,2%, toate gradele de severitate; 12,3%, gradul 3-4) fata de pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI (32,7%, toate gradele de severitate; 6,9%, gradele 3-4).
Diaree si deshidratare
In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, diareea (toate gradele de severitate) a fost observata la 69,2% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 56,5% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Deshidratarea (toate gradele de severitate) a fost observata la 9,0% din pacientii tratati cu ZALTRAP/FOLFIRI si la 3,0% din pacientii carora li s-a administrat placebo/FOLFIRI. Diareea de gradul 3-4 a fost raportata la 19,3% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 7,8% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Deshidratarea de gradul 3-4 a fost raportata la 4,3% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 1,3% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI (vezi pct. 4.4).
Reactii de hipersensibilitate
In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, reactii de hipersensibilitate severe au fost raportate la 0,3% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 0,5% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI (vezi pct. 4.4).
Compromiterea cicatrizarii plagilor
Tratamentul cu ZALTRAP este asociat cu un potential de compromitere a cicatrizarii plagilor (dehiscenta a leziunilor, scurgeri la nivelul liniei de anastomoza). In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, compromiterea cicatrizarii plagilor a fost raportata la 3 pacienti (0,5%) tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la 5 pacienti (0,8%) carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Compromiterea cicatrizarii plagilor de gradul 3 a fost raportata la 2 pacienti (0,3%) tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI si la niciunul din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. In cele trei studii clinice de faza III controlate cu placebo (pacienti cu cancer colorectal, pancreatic si pulmonar), incidenta compromiterii cicatrizarii plagilor (toate gradele de severitate) a fost de 0,5% pentru pacientii tratati cu ZALTRAP si de 0,4% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo. Compromiterea cicatrizarii plagilor de gradul 3-4 a aparut la 0,2% din pacientii tratati cu ZALTRAP si la niciunul din pacientii carora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).
Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)
In studiul pivot de faza III efectuat la pacienti cu CCRm nu a fost raportat SEPR. In alte studii, SEPR a fost raportat la pacienti tratati cu ZALTRAP In monoterapie (0,5%) sau In asociere cu alte chimioterapii (vezi pct. 4.4).
Reactii adverse suplimentare si rezultate anormale ale testelor de laborator, raportate cu o diferenta de
≥5% (toate gradele de severitate) la pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI
Urmatoarele reactii adverse si rezultate anormale ale testelor de laborator au fost raportate cu o diferenta de ≥5% (toate gradele de severitate) la pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI (In ordinea descrescatoare a frecventelor): leucopenie (toate gradele de severitate, 78,3% comparativ cu 72,4%; gradul 3-4, 15,6% comparativ cu 12,2%), cresterea concentratiei AST (toate gradele de severitate, 57,5%
comparativ cu 50,2%; gradul 3-4, 3,1% comparativ cu 1,7%), stomatita (toate gradele de severitate, 50,1% comparativ cu 32,9%; gradul 3-4, 12,8% comparativ cu 4,6%), fatigabilitate (toate gradele de severitate, 47,8% comparativ cu 39,0%; gradul 3-4, 12,6% comparativ cu 7,8%), trombocitopenie (toate gradele de
severitate, 47,4% comparativ cu 33,8%; gradul 3-4, 3,3% comparativ cu 1,7%), cresterea concentratiei
ALT (toate gradele de severitate, 47,3% comparativ cu 37,1%; gradul 3-4, 2,7% comparativ cu 2,2%), scadere a apetitului alimentar (toate gradele de severitate, 31,9% comparativ cu 23,8%; gradul 3-4, 3,4% comparativ cu 1,8%), scadere In greutate (toate gradele de severitate, 31,9% comparativ cu 14,4%; gradul 3-4, 2,6% comparativ cu 0,8%), disfonie (toate gradele de severitate, 25,4% comparativ cu 3,3%; gradul
3-4, 0,5% comparativ cu 0), cefalee (toate gradele de severitate, 22,3% comparativ cu 8,8%; gradul 3-4,
1,6% comparativ cu 0,3%), astenie (toate gradele de severitate, 18,3% comparativ cu 13,2%; gradul 3-4, 5,1% comparativ cu 3,0%), sindrom eritrodisestezic palmo-plantar (toate gradele de severitate, 11,0% comparativ cu 4,3%; gradul 3-4, 2,8% comparativ cu 0,5%) si hiperpigmentare cutanata (toate gradele de severitate, 8,2% comparativ cu 2,8%; gradul 3-4, 0 comparativ cu 0).
Copii si adolescenti
Siguranta la copii si adolescenti nu a fost stabilita.
Alte grupe speciale de pacienti
Varstnici
Din cei 611 pacienti tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI In cadrul studiului pivot efectuat la pacienti cu CCRm, 172 (28,2%) au avut varste cuprinse Intre ≥65 ani si mai putin de 75 ani, iar 33 (5,4%) au avut varste ≥75 ani. Persoanele varstnice (cu varste ≥65 ani) au o probabilitate mai mare de aparitie a reactiilor adverse. Incidenta diareei, ametelilor, asteniei, scaderii In greutate si deshidratarii a fost mai mare cu ≥5% la varstnici, comparativ cu pacientii mai tineri. Persoanele varstnice trebuie monitorizate cu atentie pentru instalarea diareei si a posibilei deshidratari (vezi pct. 4.4).
Insuficienta renala
La pacientii tratati cu ZALTRAP In cadrul a trei studii clinice de faza III, controlate cu placebo, reactiile adverse la pacientii care aveau insuficienta renala usoara la momentul initial (N=352) au fost comparabile cu cele aparute la pacientii fara insuficienta renala (N=642). Un numar limitat de pacienti cu insuficienta renala moderata/severa la momentul initial (N=49) au fost tratati cu ZALTRAP. In general, la acesti pacienti au fost observate evenimente non-renale comparabile Intre pacientii cu insuficienta renala si aceia fara insuficienta renala, cu exceptia unei incidente crescute cu peste 10% a deshidratarii (toate gradele de severitate) (vezi pct. 4.4).
Imunogenitatea
Similar tuturor proteinelor utilizate In scop terapeutic, ZALTRAP are potential imunogen.
In general, In toate studiile clinice din oncologie au fost observate incidente similare ale raspunsurilor (dupa momentul initial) prin titruri scazute de anticorpi anti-medicament (AAM), obtinute la testarea AAM atat la pacientii carora li s-a administrat placebo, cat si la cei tratati cu ZALTRAP (3,3% si, respectiv, 3,8%). Nu au fost depistate la niciun pacient raspunsuri prin titruri crescute de anticorpi Impotriva afliberceptului. saptesprezece (17) pacienti tratati cu ZALTRAP (1,6%) si doi (2) pacienti carora li s-a administrat placebo (0,2%) au fost, de asemenea, pozitivi la testul de neutralizare a anticorpilor. In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, au fost observate raspunsuri pozitive cu valori mai crescute la testarea AAM pentru pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI [18 din 526 (3,4%)], fata de pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI [8 din 521 (1,5%)]. In studiul pivot CCRm, rezultatele pozitive la testul de neutralizare a anticorpilor au avut, de asemenea, valori mai crescute la pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI [2 din 526 (0,38%)], fata de schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI [1 din 521 (0,19%)]. Nu s-a observat nicio influenta asupra profilulului farmacocinetic al afliberceptului la pacientii care au avut rezultate pozitive la testele de imunogenitate.
Avand In vedere rezultatele similare ale testarii AAM la pacientii carora li s-a administrat placebo sau ZALTRAP, incidenta efectiva a imunogenitatii la ZALTRAP, pe baza acestor testari, este posibil sa fie supraestimata.
Datele privind imunogenitatea depind In foarte mare masura de sensibilitatea si specificitatea testului. In plus, incidenta observata a pozitivarii anticorpilor la o testare poate fi influentata de mai multi factori, inclusiv manipularea probei, momentul recoltarii probei, asocierea cu alte medicamente si afectiuni subiacente. Din aceste motive, compararea incidentei anticorpilor pentru ZALTRAP cu incidenta anticorpilor pentru alte medicamente poate induce In eroare.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat In Anexa V.
Supradozaj
Nu exista informatii privind siguranta afliberceptului administrat In doze care depasesc 7 mg/kg la interval de 2 saptamani sau 9 mg/kg la interval de 3 saptamani. Reactiile adverse cel mai frecvent observate la aceste doze au fost similare celor observate la doze terapeutice.
Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu ZALTRAP. Cazurile de supradozaj trebuie gestionate prin masuri de sustinere adecvate, In special cele care privesc monitorizarea si tratamentul hipertensiunii arteriale si al proteinuriei. Pacientul trebuie sa ramana sub supraveghere medicala stricta, pentru monitorizarea aparitiei oricaror reactii adverse (vezi pct. 4.8).