Indicatii
- Tratamentul tulburarii depresive majore
- Tratamentul durerii din neuropatia diabetica periferica Tratamentul tulburarii de anxietate generalizata
- Zatinex este indicat la adulti.
- Pentru informatii suplimentare vezi pct. 5.1.
Dozaj
Doze
Tulburarea depresiva majora
Doza initiala si doza de intretinere recomandata este 60 mg o data pe zi, cu sau fara alimente. In studiile clinice au fost evaluate, din punctul de vedere al sigurantei, doze mai mari de 60 mg o data pe zi, pana la doza maxima de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu exista dovezi clinice care sa sugereze ca pacientii care nu raspund la doza initiala recomandata ar putea sa beneficieze de cresteri ale dozei.
Raspunsul terapeutic se constata de obicei dupa 2-4 saptamani de tratament.
Dupa consolidarea raspunsului antidepresiv, se recomanda continuarea tratamentului timp de cateva luni, pentru a se evita recaderile. La pacientii care au raspuns la tratamentul cu duloxetina si care au un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat in considerare un tratament de lunga durata, cu doze de 60 pana la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizata
Doza de initiere recomandata la majoritatea pacientilor cu tulburare de anxietate generalizata este de 30 mg, administrata o data pe zi cu sau fara alimente. La pacientii cu un raspuns insuficient, doza trebuie crescuta la 60 mg, aceasta fiind doza uzuala de mentinere la majoritatea pacientilor.
La pacientii la care tulburarea de anxietate coexista cu o tulburare depresiva majora, doza initiala si de intretinere este de 60 mg o data pe zi (vezi de asemenea recomandarile de administrare a dozelor de mai sus).
In studii clinice, doze de pana la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate si au fost evaluate din punct de vedere al sigurantei. In cazul pacientilor cu raspuns insuficient la 60 mg, poate fi luata in considerare o crestere a dozei pana la 90 mg sau 120 mg. Cresterea dozei trebuie facuta in functie de raspunsul clinic si tolerabilitate.
Dupa consolidarea raspunsului, se recomanda continuarea tratamentului timp de cateva luni pentru a se evita recaderile.
Durerea din neuropatia diabetica periferica
Doza initiala si doza de intretinere recomandata este 60 mg o data pe zi, cu sau fara alimente. In studiile clinice au fost evaluate, din punctul de vedere al sigurantei, doze mai mari de 60 mg o data pe zi, pana la doza maxima de 120 mg pe zi, administrata divizat in prize egale. Concentratia plasmatica a duloxetinei prezinta variabilitate inter-individuala mare (vezi pct. 5.2). In consecinta, unii pacienti care raspund insuficient la doza de 60 mg pot beneficia de o doza mai mare.
Raspunsul la tratament trebuie evaluat dupa 2 luni. In cazul pacientilor cu un raspuns la tratamentul initial inadecvat, este putin probabil sa apara un raspuns suplimentar dupa acest interval de timp.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel putin la interval de trei luni) (vezi pct. 5.1).
Intreruperea tratamentului
Se va evita intreruperea brusca a tratamentului. La intreruperea tratamentului cu Zatinex doza trebuie redusa treptat, pe o perioada de cel putin una pana la doua saptamani, pentru a reduce riscul aparitiei reactiilor de intrerupere (vezi pct 4.4. si 4.8). Daca apar simptome intolerabile ca urmare a scaderii dozei sau dupa intreruperea tratamentului, se va lua in considerare revenirea la doza prescrisa anterior. Ulterior, medicul poate continua sa descreasca doza, dar intr-un ritm gradat .
Grupe speciale de pacienti Varstnici
Nu se recomanda nicio ajustare a schemei de tratament la pacientii varstnici numai pe baza criteriului de varsta. Totusi, este necesara prudenta atunci cand se trateaza varstnici, in special in cazul dozei de 120 mg duloxetina pe zi administrata pentru tulburarea depresiva majora sau pentru tulburarea de anxietate generalizata, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Zatinex nu trebuie utilizat la pacientii cu afectiuni hepatice care determina insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (clearance al creatininei 30 pana la 80 ml/min). Zatinex nu trebuie utilizat la pacienti cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min; vezi pct. 4.3).
Copii si adolescenti
Duloxetina nu trebuie utilizata pentru tratamentul depresiei majore la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani din cauza problemelor de siguranta si eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate generalizata la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2.
Siguranta si eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetica periferica nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare Pentru administrare orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Este contraindicata utilizarea concomitenta a Zatinex cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Afectiuni hepatice care determina insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).
Zatinex nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenti ai CYP1A2), dat fiind ca aceasta administrare concomitenta duce la concentratii plasmatice crescute ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienta renala severa (clearance al creatinineiv mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Initierea tratamentului cu Zatinex este contraindicata la pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata, deoarece exista un risc potential de puseu hipertensiv (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Atentionari
Manie si crize convulsive
Zatinex trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolara si/sau crize convulsive.
Midriaza
In asociere cu duloxetina, s-a raportat midriaza; in consecinta, este necesara prudenta la prescrierea Zatinex la pacientii cu presiune intraoculara crescuta sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi inchis.
Tensiune arteriala si frecventa cardiaca
La unii pacienti, duloxetina a fost asociata cu cresterea tensiunii arteriale si hipertensiune arteriala semnificativa clinic. Aceasta poate fi determinata de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost raportate cazuri de puseu hipertensiv la duloxetina, in special la pacientii cu hipertensiune arteriala pre-existenta. Ca urmare, la pacientii cu hipertensiune arteriala si/sau alte afectiuni cardiace cunoscute, se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, in special in prima luna de tratament. Duloxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii ale caror afectiuni pot fi agravate de cresterea frecventei cardiace sau de cresterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesara prudenta atunci cand duloxetina este utilizata impreuna cu medicamente ce ii pot influenta metabolismul (vezi pct. 4.5). In cazul pacientilor ce prezinta o crestere sustinuta a tensiunii arteriale in timpul tratamentului cu duloxetina trebuie avuta in vedere fie o scadere a dozei, fie intreruperea treptata a tratamentului (vezi pct. 4.8). La pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata nu trebuie initiat tratamentul cu duloxetina.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa care efectueaza hemodializa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) apar concentratii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacientii cu insuficienta renala severa, vezi pct. 4.3. Pentru informatii in legatura cu pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afectiune care poate pune viata in pericol, poate aparea in cursul tratamentului cu duloxetina, in special in cazul utilizarii concomitente cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afecteaza metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alti antagonisti ai dopaminei, care pot influenta sistemele de neurotransmisie serotoninergica (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificari ale starii mintale (de exemplu, agitatie, halucinatii, coma), instabilitate vegetativa (de exemplu, tahicardie, tensiune arteriala oscilanta, hipertermie), tulburari neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsa de coordonare) si/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greata, varsaturi, diaree).
Daca tratamentul concomitent cu duloxetina si alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergica si/sau dopaminergica este justificat din punct de vedere clinic, se recomanda urmarirea atenta a pacientului, in special in timpul initierii tratamentului si cresterii dozei.
Sunatoare
In cursul utilizarii concomitente a Zatinex cu preparate vegetale care contin sunatoare (Hypericum perforatum), reactiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburare depresiva majora si tulburare de anxietate generalizata
Depresia se asociaza cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune si suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persista pana la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind ca ameliorarea poate sa nu aiba loc in primele saptamani sau mai mult de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape pana la aparitia acestei ameliorari. Experienta clinica generala arata ca riscul de suicid poate sa creasca in stadiile initiale ale recuperarii.
Alte afectiuni psihice pentru care se prescrie Zatinex pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afectiuni pot coexista cu tulburarea depresiva majora. Atunci cand sunt tratati pacienti cu alte afectiuni psihice trebuie avute in vedere aceleasi precautii ca in cazul pacientilor cu tulburare depresiva majora.
Se stie ca pacientii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezinta un grad semnificativ de ideatie suicidara inainte de inceperea tratamentului prezinta un risc mai mare de ideatie sau comportament suicidar si, ca urmare, trebuie monitorizati indeaproape pe parcursul tratamentului. O meta-analiza a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate in afectiuni psihice a aratat un risc crescut de comportament suicidar in cazul pacientilor sub 25 ani tratati cu antidepresive fata de placebo.
In cursul tratamentului cu duloxetina sau curand dupa intreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie insotit de supravegherea indeaproape a pacientilor, mai ales a celor cu risc ridicat, in special in fazele initiale ale tratamentului si dupa modificarea dozei. Pacientii (si persoanele care ii ingrijesc) trebuie atentionati in legatura cu necesitatea de a urmari orice modificare a starii clinice, ideatia/comportamentul suicidar si orice modificari neobisnuite ale comportamentului si sa solicite imediat ajutor medical daca sunt prezente astfel de simptome.
Durere din neuropatia diabetica periferica
In cursul tratamentului cu duloxetina sau curand dupa intreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideatie si comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie sa incurajeze pacientii sa raporteze in orice moment orice ganduri sau sentimente suparatoare.
Hemoragii
S-au raportat tulburari hemoragice, cum sunt echimoze, purpura si hemoragie gastro-intestinala in timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si cu inhibitori ai recaptarii serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetina. Se recomanda prudenta la pacientii care iau anticoagulante si/sau medicamente cunoscute pentru faptul ca afecteaza functia trombocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic (AAS)) si la pacientii cu tendinte hemoragipare cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea de duloxetina, a fost raportata hiponatremie, incluzand cazuri in care concentratia de sodiu seric a scazut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi determinata de sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic (SIHAD). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la varstnici, in special cand au fost asociate antecedente recente sau afectiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesara prudenta la pacientii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacientii varstnici, pacientii cu ciroza, cei deshidratati sau la pacientii tratati cu diuretice.
Intreruperea tratamentului
Atunci cand tratamentul este intrerupt, simptomele de intrerupere sunt frecvente, in special daca intreruperea este brusca (vezi pct. 4.8). In studiile clinice, evenimentele adverse constatate la intreruperea brusca a tratamentului au aparut la aproximativ 45% dintre pacientii tratati cu duloxetina si la 23% dintre cei care au luat placebo. Riscul aparitiei simptomelor de intrerupere constatat cu ISRS si IRSN depinde de cativa factori, incluzand durata tratamentului, doza administrata si viteza de reducere a dozei. Reactiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. In general, aceste simptome sunt usoare pana la moderate; totusi, la unii pacienti acestea pot fi de intensitate severa. Simptomele apar de obicei in primele cateva zile de la intreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome si la pacienti care au omis accidental o doza. In general, aceste simptome sunt auto-limitate si se remit de obicei in curs de 2 saptamani, chiar daca la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). In consecinta, se recomanda ca doza de duloxetina sa fie redusa treptat in cazul intreruperii definitive a tratamentului, intr-o perioada de cel putin 2 saptamani, in conformitate cu necesitatile pacientului (vezi pct. 4.2).
Varstnici
Datele asupra utilizarii dozei de duloxetina 120 mg la pacientii varstnici cu tulburari depresive majore sau tulburare de anxietate generalizata sunt limitate. In consecinta, este necesara prudenta atunci cand se trateaza pacienti varstnici cu doze maxime (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Acatizie/neliniste psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu aparitia acatiziei, caracterizata printr-o stare de neliniste perceputa subiectiv ca neplacuta sau care produce suferinta si prin nevoia de miscare insotita adesea de incapacitatea de a sta linistit asezat sau in picioare. Aceasta manifestare este cel mai probabil sa apara in primele cateva saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate dauna.
Medicamente care contin duloxetina
Duloxetina este utilizata sub diferite denumiri comerciale pentru cateva indicatii (tratamentul durerii din neuropatia diabetica, tulburare depresiva majora, tulburare de anxietate generalizata si incontinenta urinara de efort). Utilizarea concomitenta a mai multor astfel de medicamente trebuie evitata.
Hepatita/crestere a concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice
In timpul tratamentului cu duloxetina s-au raportat cazuri de afectare hepatica, incluzand cresterea severa a concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice (mai mare de 10 ori limita superioara a valorilor normale), hepatita si icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au aparut in primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii tratati cu alte medicamente care determina afectare hepatica.
Zahar
Capsulele gastrorezistente Zatinex contin zahar. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau deficit de sucraza-izomaltaza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Copii si adolescenti
Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Zatinex nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. La copiii si adolescentii tratati cu antidepresive, in comparatie cu cei la care s-a administrat placebo, in studiile clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid si ganduri suicidare) si ostilitate (predominant agresivitate, comportament opozitional si manie). Daca, pe baza necesitatii clinice, se ia totusi decizia de a initia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa aparitia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Aditional, lipsesc datele de siguranta pe termen lung la copii si adolescenti cu privire la cresterea, maturizarea si dezvoltarea cognitiva si comportamentala (vezi pct. 4.8).
Interactiuni
Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO):
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizata in asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel putin 14 zile dupa intreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de injumatatire plasmatica al duloxetinei, inainte de a incepe tratamentul cu un IMAO, trebuie sa treaca cel putin 5 zile de la intreruperea Zatinex (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Zatinex concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil si nu trebuie administrat la pacientii tratati cu Zatinex (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP1A2:
Administrarea concomitenta de duloxetina si un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentratii plasmatice crescute de duloxetina, deoarece izoenzima CYP1A2 este implicata in metabolizarea duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o data/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scazut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% si a crescut ASC0-t de 6 ori. De aceea Zatinex nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP1A2, ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicatie SNC:
Riscul utilizarii duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu exceptia cazurilor descrise la acest punct. In consecinta, se recomanda prudenta atunci cand Zatinex se administreaza concomitent cu alte medicamente sau substante cu actiune centrala, incluzand alcoolul etilic si medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice:
In cazuri rare, la pacientii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomanda prudenta daca Zatinex se utilizeaza concomitent cu medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunatoare (Hypericum perforatum), triptani, tramadol, petidina si triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente:
Medicamente metabolizate de CYP1A2:
Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost influentata semnificativ de administrarea concomitenta cu duloxetina (60 mg de doua ori pe zi).
Medicamente metabolizate de CYP2D6:
Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Cand duloxetina a fost administrata in doza de 60 mg de doua ori pe zi concomitent cu o doza unica de desipramina, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramina a crescut de 3 ori. Administrarea concomitenta a duloxetinei (40 mg de doua ori pe zi) creste cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de doua ori pe zi), dar nu afecteaza farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil si nu se recomanda ajustarea dozei. Se recomanda prudenta la administrarea Zatinex concomitent cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidona, antidepresive triciclice [ATC], de exemplu nortriptilina, amitriptilina si imipramina), in special daca acestea au indice terapeutic ingust (cum sunt flecainida, propafenona si metoprololul).
Anticonceptionale orale si alte medicamente steroidiene:
Rezultatele studiilor in vitro demonstreaza ca duloxetina nu induce activitatea catalitica a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo cu privire la interactiunile medicamentoase.
Anticoagulante si antiagregante plachetare:
Este necesara prudenta atunci cand duloxetina este administrata concomitent cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare, din cauza unui risc potential crescut de sangerare atribuit interactiunilor farmacodinamice. S-au raportat cresteri ale valorilor INR atunci cand duloxetina a fost administrata concomitent cu warfarina. Totusi, in cadrul unui studiu de farmacologie clinica, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina, in conditiile atingerii starii de echilibru, la voluntari sanatosi, nu a determinat modificari semnificative ale valorilor INR fata de valorile initiale sau modificari ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efecte ale altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide si antagonisti H2: administrarea concomitenta a duloxetinei cu antiacide care contin aluminiu si magneziu sau a duloxetinei cu famotidina nu a avut efect semnificativ asupra vitezei sau gradului de absorbtie a duloxetinei, dupa administrarea orala a unei doze de 40 mg.
Inductori ai CYP1A2:
Analize farmacocinetice populationale au aratat ca fumatorii au concentratii plasmatice cu aproape 50% mai mici, in comparatie cu nefumatorii.
Sarcina
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilitatii masculine, si efectele la femele au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate materna.
Sarcina
Nu exista date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetina mai reduse decat expunerea clinica maxima (vezi pct. 5.3).
Riscul potential la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat ca utilizarea ISRS in cursul sarcinii, in special in ultima parte a acesteia, poate creste riscul de aparitie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou nascut (HAPPN). Cu toate ca nu exista studii care sa fi investigat asocierea dintre HAPPN si tratamentul cu IRNS, acest risc potential nu poate fi exclus in cazul duloxetinei avand in vedere mecanismul de actiune inrudit (inhibarea recaptarii serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou nascut pot apare simptome de intrerupere dupa utilizarea duloxetinei de catre mama in apropierea nasterii. Simptomele de intrerupere observate la duloxetina pot include hipotonie, tremor, agitatie, dificultati de alimentare, detresa respiratorie si convulsii. In majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la nastere fie in primele zile dupa nastere.
Zatinex trebuie utilizat in cursul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat. Femeilor trebuie sa li se recomande sa anunte medicul daca raman gravide sau daca intentioneaza sa ramana gravide in cursul tratamentului.
Alaptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente in perioada de lactatie, care nu isi alaptau copiii, duloxetina se elimina foarte putin in laptele uman. Doza zilnica estimata in mg/kg la sugar, este aproximativ 0,14% din doza materna (vezi pct. 5.2). Dat fiind ca siguranta duloxetinei la sugari nu este cunoscuta, utilizarea de Zatinex in cursul alaptarii nu este recomandata.
Condus auto
Nu au fost efectuate studii care sa urmareasca efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Utilizarea de Zatinex se poate asocia cu sedare si ameteli. Pacientii trebuie instruiti ca in cazul in care prezinta sedare sau ameteli sa evite activitati potential periculoase, de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientii tratati cu duloxetina au fost greata, cefalee, xerostomie, somnolenta si ameteala. Totusi, majoritatea reactiilor adverse frecvente au fost usoare pana la moderate, au aparut de obicei precoce in cursul tratamentului si cele mai multe au tins sa se remita chiar daca tratamentul a continuat.
Tabel cu sumarul reactiilor adverse
Tabelul 1 reda reactiile adverse observate, atat cele provenite din rapoarte spontane, cat si cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate (insumand 9454 pacienti in total, dintre care 5703 tratati cu duloxetina si 3751 cu administrare de placebo) efectuate pentru indicatiile de depresie, tulburare de anxietate generalizata si neuropatie diabetica periferica algica.
Tabelul 1: Reactii adverse
Estimarea frecventei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare |
| Infectii si infestari | ||||
| Laringita | ||||
| Tulburari ale sistemului imunitar | ||||
| Reactie anafilactica Tulburare de hipersensibilitate | ||||
| Tuburari endocrine | ||||
| Hipotiroidie | ||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | ||||
| Scadere a apetitului alimentar | Hiperglicemie (raportata in special la pacientiidiabetici) | Deshidratare Hiponatremie SIADH6 | ||
| Tulburari psihice | ||||
| Insomnie Agitatie Scadere a libidoului Anxietate Tulburari ale orgasmului Vise neobisnuite | Ideatie suicidara5,7 Tulburare a somnului Bruxism Dezorientare Apatie | Comportament suicidar5,7 Manie Halucinatii Agresivitate si furie4 | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | ||||
| Cefalee | Ameteli | Mioclonii | Sindrom | |
| Somnolenta | Letargie | Acatizie7 | serotoninergic6 | |
| Tremor | Nervozitate | Convulsii1 | ||
| Parestezii | Tulburari ale | Neliniste | ||
| atentiei Disgeuzie | psihomotorie6 | |||
| Diskinezie | Simptome | |||
| Sindromul | extrapiramidale | |||
| picioarelor | 6 | |||
| nelinistite | ||||
| Somn neodihnitor | ||||
| Tulburari oculare | ||||
| Vedere neclara | Midriaza Afectare a vederii | Glaucom | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | ||||
| Tinitus1 | Vertij Otalgie | |||
| Tulburari cardiace | ||||
| Palpitatii | Tahicardie Aritmie supraventriculara, in special fibrilatieatriala | |||
| Tulburari vasculare | ||||
| Crestere a | Sincopa2 | Puseu | ||
| tensiunii | Hipertensiune | hipertensiv3,6 | ||
| arteriale3 | arteriala3,7 | |||
| Congestie faciala | Hipotensiune | |||
| arteriala | ||||
| ortostatica2 | ||||
| Extremitati reci | ||||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | ||||
| Cascat | Constrictie faringiana Epistaxis | |||
| Tulburari gastro-intestinale | ||||
| Greata | Constipatie | Hemoragie | Stomatita | |
| Xerostomie | Diaree | gastrointestinala7 | Hematochezie | |
| Durere | Gastroenterita | Halena | ||
| abdominala | Eructatii | |||
| Varsaturi | Gastrita | |||
| Dispepsie | Disfagie | |||
| Flatulenta | ||||
| Tulburari hepatobiliare | ||||
| Hepatita3 Crestere a concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT,fosfataza alcalina) Afecțiuni hepaticeacute | Insuficienta hepatica6 Icter6 | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | ||||
| Hipersudoratie Eruptii cutanate tranzitorii | Transpiratii nocturne Urticarie Dermatita de contact Transpiratii reci Reactii de fotosensibilitate Tendinta crescutala echimoze | Sindrom Stevens Johnson6 Angioedem6 | ||
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | ||||
| Dureri musculo- scheletice Spasmemusculare | Tensiune musculara Fasciculatiimusculare | Trismus | ||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | ||||
| Disurie Polakiurie | Retentie urinara Dificultate la urinareNicturie Poliurie Reducere afluxului urinar | Miros anormal al urinii | ||
| Tulburari ale aparatului genital si sânului | ||||
| Disfunctie erectila Tulburare de ejaculare Ejaculare intârziata | Hemoragii in sfera ginecologica Tulburari menstruale Disfunctie sexualaDurere la nivelul testiculelor | Simptome specifice menopauzei Galactoree Hiperprolactine mie | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | ||||
| Caderi8 Fatigabilitate | Durere toracica7 Indispozitie Senzatie de rece SeteFrisonStare generala de rauSenzatie de caldTulburari de mers | |||
| Investigatii diagnostice | ||||
| Scadere in greutate | Crestere in greutate Crestere aconcentratiei | Crestere a colesterolemie | ||
| plasmatice a creatinin- fosfokinazei Crestere a concentratiei plasmatice apotasiului | ||||
1Cazuri de convulsii si cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate si dupa intreruperea tratamentului.
2 Cazurile de hipotensiune arteriala ortostatica si sincopa au fost raportate in special la initierea tratamentului.
3 Vezi pct. 4.4.
4Cazurile de agresivitate si furie au fost raportate in special la inceputul tratamentului sau dupa intreruperea sa.
5 Cazurile de ideatie suicidara si comportament suicidar au fost raportate in cursul tratamentului cu duloxetina sau curand dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6 Frecventa estimata a reactiilor adverse raportate in urmarirea dupa punerea pe piata; nu au fost observate in studiile clinice placebo controlate.
7 Fara diferenta semnificativa statistic fata de placebo.
8 Caderile au fost mai frecvente la varstnici (≥ 65 de ani)
Descrierea reactiilor adverse selectate
Intreruperea tratamentului cu duloxetina (in special daca este brusca) duce frecvent la simptome de intrerupere. Reactiile cel mai frecvent raportate sunt: ameteli, tulburari senzoriale (inclusiv parestezii sau senzatii asemanatoare socurilor electrice, in special la nivelul capului), tulburari ale somnului (inclusiv insomnie si vise intense), oboseala, somnolenta, agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroza si vertij.
In general, in cazul ISRS si IRSN, aceste evenimente sunt usoare pana la moderate si auto-limitate, dar la unii pacientii pot fi severe si/sau prelungite. In consecinta se recomanda ca, atunci cand tratamentul cu duloxetina nu mai este necesar, sa se treaca la intreruperea treptata, prin descresterea graduala a dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).
In faza initiala de 12 saptamani a trei studii clinice cu duloxetina la pacienti cu neuropatie diabetica dureroasa, la grupul tratat cu duloxetina s-au observat cresteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei in conditii de repaus alimentar. Valoarea HbA1c a fost stabila, atat la pacientii tratati cu duloxetina cat si la cei la care s-a administrat placebo. In faza de prelungire a acestor studii, care a durat pana la 52 saptamani, a existat o crestere a valorii HbA1c, atat in grupul de tratament cu duloxetina, cat si in cel cu asistenta de rutina, dar cresterea medie a fost cu 0,3% mai mare in grupul tratat cu duloxetina. A existat, de asemenea, o mica crestere a glicemiei in conditii de repaus alimentar si a colesterolului total la pacientii tratati cu duloxetina, in timp ce la grupul cu asistenta de rutina analizele de laborator respective au evidentiat o usoara reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecventa cardiaca la pacientii tratati cu duloxetina nu a diferit de cel constatat la pacientii la care s-a administrat placebo. Nu s-au observat diferente semnificative clinic ale masuratorilor QT, PR, QRS sau QTcB intre pacientii tratati cu duloxetina si cei la care s-a administrat placebo.
Copii si adolescenti
Un total de 509 pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora si 241 copii cu varsta cuprinsa intre 7 si 17 ani cu tulburare anxioasa generalizata au fost tratati cu duloxetina in cadrul studiilor clinice. In general, profilul reactiilor adverse al duloxetinei la copii si adolescenti a fost similar cu cel observat la adulti.
Un total de 467 copii si adolescenti initial randomizati la terapia cu duloxetina in studiile clinice, a prezentat o scadere medie in greutate de 0,1 kg in 10 saptamani, comparativ cu o scadere in greutate de 0,9 kg la 353 pacienti la care s-a administrat placebo. Ulterior, pe o perioada de prelungire de patru pana la sase luni, acesti pacienti in medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea initiala, pe baza datelor referitoare la populatia de varsta si de sex potrivite.
In studiile cu durata de pana la 9 luni, cu administrare de duloxetina la copii si adolescenti, a fost observata o scadere globala medie de 1% in percentila inaltimii (scadere de 2% la copii (7-11 ani) si crestere de 0,3% la adolescenti (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetina, in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente, in doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, in primul rand in supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar si cu duloxetina in monoterapie, in doza de aproximativ 1000 mg. Semnele si simptomele supradozajului (duloxetina in monoterapie sau asociata cu alte medicamente) au inclus somnolenta, coma, sindrom serotoninergic, crize convulsive, varsaturi si tahicardie.
Nu se cunoaste un antidot specific al duloxetinei, dar daca apare sindrom serotoninergic, se poate lua in considerare tratamentul specific (cum este administrarea de ciproheptadina si/sau control al temperaturii). Trebuie asigurata permeabilitatea cailor respiratorii. Se recomanda monitorizarea cardiaca si a semnelor vitale, impreuna cu masuri simptomatice si suportive corespunzatoare. Lavajul gastric poate fi indicat daca se practica la putin timp dupa ingestie sau la pacientii simptomatici. Carbunele activat poate fi util pentru a limita absorbtia. Duloxetina are volum de distributie mare, fiind putin probabil ca diureza fortata, hemoperfuzia si exsanguinotransfuzia sa fie benefice.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice, alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de actiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptarii serotoninei (5-HT) si noradrenalinei (NA). Inhiba slab recaptarea dopaminei, fara afinitate semnificativa fata de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici si adrenergici. La animale, duloxetina creste, in functie de doza, valorile concentratiei extracelulare ale serotoninei si noradrenalinei in diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
In cateva modele preclinice ale durerii neuropate si inflamatorii, duloxetina normalizeaza pragurile algice si atenueaza comportamentul algic intr-un model experimental de durere persistenta. Se considera ca actiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potentarii cailor descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinica si date de siguranta Tulburarea depresiva majora:
Duloxetina a fost studiata intr-un program clinic care a inclus 3158 pacienti (1285 pacienti-ani de expunere), care au indeplinit criteriile DSM-IV de depresie majora. Eficacitatea duloxetinei in doza recomandata de 60 mg o data pe zi a fost demonstrata in trei din trei studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doza fixa, la pacienti adulti cu tulburare depresiva majora, tratati in ambulator. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrata la doze zilnice intre 60 si 120 mg intr-un total de cinci din sapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doza fixa, la adulti cu tulburare depresiva majora tratati in ambulator.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistica fata de placebo, masurata prin ameliorarea scorului total (incluzand atat simptomele emotionale cat si somatice ale depresiei) pe Scala Hamilton pentru depresie de 17 puncte (HAM-D). Ratele de raspuns si de remisiune au fost si ele semnificativ statistic mai mari pentru duloxetina, in comparatie cu placebo. Numai o mica proportie a pacientilor inclusi in studiile clinice pivot au avut depresie severa (scor initial HAM-D mai mare de 25).
Intr-un studiu pentru prevenirea recaderilor, pacientii care au raspuns la tratamentul pe termen scurt, deschis, cu durata de 12 saptamani, tratati cu doza de duloxetina 60 mg o data pe zi au fost randomizati pentru administrarea de duloxetina 60 mg o data pe zi sau placebo, pentru inca 6 luni. Administrarea dozei de duloxetina 60 mg o data pe zi a demonstrat superioritate semnificativa statistic, in comparatie cu placebo (p=0,004), in ceea ce priveste criteriul principal - prevenirea recaderii depresive, evaluat prin timpul pana la recadere. Incidenta recaderilor in cursul perioadei de 6 luni de urmarire dublu-orb a fost de 17% pentru duloxetina si de 29% pentru placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de saptamani, pacientii cu tulburare depresiva majora (TDM) recurenta care au fost tratati cu duloxetina au inregistrat un timp semnificativ mai lung (p mai mic de 0,001) pana la aparitia unui nou episod depresiv, fata de pacientii randomizati la administrarea de placebo. Toti pacientii au raspuns anterior la duloxetina in decursul fazei deschise (28 pana la 34 de saptamani) de tratament cu duloxetina in doze de 60 mg pana la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de saptamani de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacientii tratati cu duloxetina si 33,1% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au inregistrat reaparitia simptomelor depresive (p mai mic de 0,001).
Efectul administrarii dozei de duloxetina 60 mg o data pe zi la pacientii depresivi varstnici (≥65 ani) a fost examinat specific intr-un studiu care a constatat o diferenta semnificativa statistic a reducerii scorului la HAMD17 la pacientii tratati cu duloxetina, in comparatie cu placebo. Tolerabilitatea dozei de duloxetina 60 mg o data pe zi la pacientii varstnici a fost comparabila cu cea constatata la adultii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacientii varstnici expusi la doza maxima (120 mg pe zi) sunt limitate si, in consecinta, se recomanda prudenta in tratamentul acestei grupe de pacienti.
Tulburarea de anxietate generalizata:
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativa statistic fata de placebo in cinci din cinci studii clinice, incluzand patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare in faza acuta si un studiu de prevenire a recaderilor la pacienti adulti cu tulburare de anxietate generalizata. Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativa statistic fata de placebo asa cum s-a masurat prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum si pe scala de dizabilitate Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectarii. Raspunsul si ratele de remisiune au fost de asemenea mai mari cu duloxetina fata de placebo. Din punctul de vedere al ameliorarilor scorului total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Intr-un studiu de prevenire a recaderilor, pacientii in faza acuta care au raspuns la tratamentul deschis cu duloxetina, cu durata de 6 luni, au fost randomizati pentru inca 6 luni fie pentru tratament cu duloxetina, fie pentru administrarea de placebo. Administrarea dozelor de duloxetina de 60 mg pana la 120 mg o data pe zi a demonstrat superioritate semnificativa statistic fata de placebo (p mai mic de 0,001) in ceea ce priveste criteriul principal - prevenirea recaderii depresive, evaluat prin timpul pana la recadere. Incidenta recaderilor in cursul perioadei de 6 luni de urmarire dublu-orb a fost de 14% pentru duloxetina si de 42% pentru placebo.
Eficacitatea administrarii dozelor de duloxetina 30-120 mg (administrare flexibila), o data pe zi la pacientii varstnici (mai mare de 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizata a fost evaluata intr-un studiu care a demonstrat o imbunatatire semnificativa statistic in HAM - un scor total de pacienti tratati cu duloxetina, in comparatie cu pacientii la care s-a administrat placebo. Eficacitatea si siguranta administrarii dozelor de duloxetina 30-120 mg o data pe zi la pacientii varstnici cu tulburare de anxietate generalizata au fost similare cu cele observate in studiile cu pacienti adulti mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacientii varstnici expusi la doza maxima (120 mg pe zi) sunt limitate si, prin urmare, se recomanda prudenta atunci cand se utilizeaza aceasta doza la varstnici.
Durerea din neuropatia diabetica periferica:
Eficacitatea duloxetinei in tratamentul durerii din neuropatia diabetica a fost stabilita in doua studii radomizate, cu durata de 12 saptamani, dublu-orb, controlate placebo, cu doza fixa, la adulti (22-88 ani) ce prezentau durere neuropata diabetica de cel putin 6 luni. Pacientii care indeplineau criteriile de diagnostic de tulburare depresiva majora au fost exclusi din aceste studii. Criteriul principal de evaluare a fost media saptamanala a durerii medii in decurs de 24 ore, inregistrata de catre pacienti in jurnal zilnic, pe o scala Likert de 11 puncte.
In ambele studii, administrarea dozelor de duloxetina 60 mg o data pe zi si duloxetina 60 mg de doua ori pe zi a redus semnificativ durerea, in comparatie cu placebo. La unii pacienti, efectul a devenit vizibil in prima saptamana de tratament. Diferenta ameliorarii medii dintre cele doua brate terapeutice active nu a fost semnificativa. La aproximativ 65% dintre pacientii tratati cu duloxetina, versus 40% dintre cei la care s-a administrat placebo, s-a consemnat reducerea cu cel putin 30% a raportarilor referitoare la durere. Cifrele corespunzatoare pentru reducerea cu cel putin 50% a durerii au fost de 50% si, respectiv, 26%. Ratele raspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate in functie de aparitia somnolentei in cursul tratamentului. La pacientii care nu au prezentat somnolenta, raspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au utilizat duloxetina si la 27% dintre cei la care s-a administrat placebo. La pacientii care au prezentat somnolenta, ratele raspunsului clinic au fost 60% pentru duloxetina si de 30% pentru placebo. Este putin probabil ca pacientii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii in decurs de 60 zile de tratament sa atinga acest nivel prin tratament mai indelungat.
Intr-un studiu deschis, de lunga durata, necontrolat, reducerea durerii la pacientii care au raspuns la tratamentul acut de 8 saptamani cu duloxetina 60 mg o data pe zi a fost mentinuta pentru o perioada de timp suplimentara de 6 luni, conform masuratorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).
Copii si adolescenti
Duloxetina nu a fost studiata la pacienti cu varsta sub 7 ani. Doua studii clinice randomizate, dublu- orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste doua studii au inclus o faza acuta, controlata, de 10 saptamani, cu administrare de placebo si substanta activa (fluoxetina), urmata de o perioada de extensie de sase luni cu administrare controlata de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici bratul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea initiala la obiectivul final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale- revizuita (CDR-R). Intreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacientii tratati cu duloxetina, in comparatie cu cei tratati cu fluoxetina, in principal din cauza senzatiilor de greata. In timpul perioadei de 10 saptamani de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetina 0/333 [0%], fluoxetina 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de saptamani de desfasurare a studiului, 6 din 333 de pacienti initial randomizati la duloxetina si 3 din 225 de pacienti initial randomizati la fluoxetina au prezentat comportament suicidar (incidenta ajustata in functie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetina si 0,026 pentru fluoxetina). In plus, un pacient care a trecut de la administrarea de placebo la terapia cu duloxetina a avut un comportament suicidar in timpul administrarii duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de faza acuta controlata cu placebo, urmata de o perioada de extensie de 18 saptamani. In acest studiu a fost utilizata o schema de tratament flexibila, pentru a permite o crestere lenta a dozei de la 30 mg o data pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o data pe zi). Tratamentul cu duloxetina a aratat o ameliorare crscuta, semnificativa statistic, a simptomelor GAD, masurata prin scor de severitate PARS pentru GAD (diferenta medie intre duloxetina si placebo de 2,7 puncte [II 95% 1.3 - 4.0]), dupa 10 saptamani de tratament. Mentinerea efectului nu a fost evaluata. In timpul fazei acute de 10 saptamani de tratament nu a fost nicio diferenta semnificativa statistic intre grupul de terapie cu duloxetina si grupul cu administrare de placebo cu privire la rata de intrerupere a tratamentului din cauza rectiilor adverse. Doi pacienti care au trecut de la administrarea de placebo la terapia cu duloxetina dupa faza acuta au prezentat comportament suicidar in timp ce luau duloxetina in timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilita o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global in aceasta grupa de varsta (vezi de asemenea pct. 4.2 si 4.8).
Agentia Europeana a Medicamentului a renuntat la impunerea obligativitatii de a transmite rezultatele studiilor cu duloxetina la toate subseturile populatiei de copii si adolescenti in tratamentul episodului depresiv major, durerea neuropata diabetica si tulburarea de anxietate generalizata. Vezi pct. 4.2 pentru informatii despre utilizarea duloxetinei la copii si adolescenti.
Proprietati farmacocinetice
Duloxetina se administreaza ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizata extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 si CYP2D6 polimorf), urmata de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifesta variabilitate interindividuala mare (in general 50-60%), determinata in parte de sex, varsta, fumat si statusul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
Absorbtie:
Duloxetina se absoarbe bine dupa administrarea orala, cu Cmax care apare la 6 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea orala absoluta a duloxetinei este cuprinsa intre 32% pana la 80% (medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentratiei maxime si secundar reduc nivelul absorbtiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificari nu au nici o semnificatie clinica.
Distributie:
Duloxetina se leaga de proteinele plasmatice umane in proportie de aproximativ 96%. Duloxetina se leaga atat de albumine, cat si de glicoproteina acida alfa-l. Legarea de proteine nu este afectata de insuficienta renala sau hepatica.
Metabolizare:
Duloxetina este metabolizata extensiv iar metabolitii se excreta in principal prin urina. Formarea celor doi metaboliti principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei si conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6- metoxi-duloxetinei, este catalizata de izoenzimele citocromului P450-2D6 si 1A2. Pe baza studiilor in vitro, metabolitii circulanti ai duloxetinei sunt considerati inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacientii care sunt metabolizatori lenti prin intermediul CYP2D6 nu a fost investigata specific. Date limitate sugereaza ca la acesti pacienti valorile concentratiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare:
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al duloxetinei este cuprins intre 8 pana la 17 ore (in medie 12 ore). Dupa o administrare intravenoasa, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins intre 22 l/ora pana la 46 l/ora (in medie 36 l/ora). Dupa o administrare orala, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins intre 33 pana la 261 l/ora (in medie 101 l/ora).
Grupe speciale de pacienti
Sex: Au fost identificate diferente farmacocinetice intre sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferentele farmacocinetice legate de sex nu justifica recomandarea de a utiliza o doza mai mica la pacientii de sex feminin.
Varsta: Au fost identificate diferente farmacocinetice intre femeile mai tinere si cele mai varstnice (≥65 ani) (ASC creste cu aproximativ 25% si timpul de injumatatire plasmatica este cu aproximativ 25% mai lung la varstnice), dar magnitudinea acestor modificari nu este suficienta pentru a justifica modificari ale dozei. Ca recomandare generala, este necesara prudenta in tratamentul varstnicilor (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Insuficienta renala: Pacientii cu nefropatii in stadiu final (NSF), dializati, au valori ale Cmax si ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari in comparatie cu subiectii sanatosi. Datele de farmacocinetica ale duloxetinei se limiteaza la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata.
Insuficienta hepatica: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au influentat farmacocinetica duloxetinei. In comparatie cu subiectii sanatosi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacientii cu hepatopatie moderata. Farmacocinetica duloxetinei si a metabolitilor ei nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau severa.
Femei care alapteaza: Distributia duloxetinei a fost studiata la 6 femei care alaptau, la cel putin 12 saptamani postpartum. Duloxetina se elimina in laptele matern iar concentratia la starea de echilibru in laptele matern este in jur de o patrime din cea plasmatica. La administrarea a 40 mg de doua ori pe zi, cantitatea de duloxetina in laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactatia nu a influentat farmacocinetica duloxetinei.
Copii si adolescenti: Farmacocinetica duloxetinei la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora in urma administrarii orale de 20 pana la 120 mg o data pe zi, a fost caracterizata prin analiza modelului populational pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentratiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacientii copii si adolescenti au fost in mare parte in domeniul de concentratii observate la pacientii adulti.
Date preclinice de siguranta
Intr-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxica si nu a fost carcinogena la sobolani.
In studiul de carcinogenitate la sobolan s-au constatat celule multinucleate in ficat, in absenta altor modificari histopatologice. Mecanismul de fond si relevanta clinica sunt necunoscute. La femelele de soarece tratate cu duloxetina timp de 2 ani s-a constatat incidenta crescuta a adenoamelor si carcinoamelor hepatocelulare numai la doza mare (144 mg/kg si zi), dar s-a considerat ca acestea sunt secundare inductiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanta la om a acestor date de la soareci este necunoscuta. Femelele de sobolan carora li s-a administrat duloxetina (45 mg/kg si zi) inaintea si in cursul imperecherii si a perioadei initiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente si greutatii materne, tulburari ale ciclului menstrual, indici redusi ai nasterilor de pui vii si ai supravietuirii urmasilor si intarziere a cresterii urmasilor, la niveluri de expunere sistemica estimate a fi cel mult expunerea clinica maxima (ASC). Intr-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenta mai mare a malformatiilor cardiovasculare si ale scheletului la niveluri de expunere sistemica sub expunerea clinica maxima (ASC). Nu s-au observat malformatii intr-un alt studiu, care a testat o doza mai mare a unei sari diferite a duloxetinei. In studiile toxicitatii prenatale/postnatale la sobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmasi la expuneri sub expunerea clinica maxima (ASC).
Studiile efectuate la sobolanii tineri dezvaluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum si a scaderii semnificative a greutatii corporale si a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, si vacuolizarea hepatocelulara la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generala al duloxetinei la sobolanii tineri a fost similar cu cel de la sobolanii adulti. Valorile fara efecte adverse au fost determinate a fi de 20 mg / kg / zi.