Indicatii
Zeffix este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B la adultii cu: boala hepatica compensata cu replicare virala activa dovedita, nivele serice de alanin- aminotransferaza (ALT) persistent crescute si dovezi histologice de inflamatie hepatica activa si/sau fibroza. Initierea tratamentului cu lamivudina trebuie luata in considerare doar atunci cand utilizarea unui medicament antiviral alternativ cu o bariera genetica de rezistenta mai mare nu este disponibil sau adecvat (vezi pct. 5.1) boala hepatica decompensata in combinatie cu un al doilea medicament fara rezistenta incrucisata la lamivudina (vezi pct. 4.2).
Dozaj
Tratamentul cu Zeffix trebuie initiat de catre un medic cu experienta in tratarea hepatitei cronice de tip B.
Doze
Adulti
Doza recomandata de Zeffix este de 100 mg o data pe zi.
La pacientii cu boala hepatica decompensata, trebuie sa fie luata in considerare utilizarea lamivudinei in asociere cu un al doilea medicament fara rezistenta incrucisata la lamivudina, pentru a reduce riscul rezistentei si pentru a realiza rapid supresia virala.
Durata tratamentului
Durata optima a tratamentului este necunoscuta.
La pacientii cu hepatita cronica de tip B (HCB) cu Ag HBe pozitiv, neinsotita de ciroza, tratamentul trebuie continuat timp de cel putin 6-12 luni dupa ce obtinerea seroconversiei AgHBe (disparitia AgHBe si ADN VHB, cu detectare de AcHBe) a fost confirmata, pentru a limita riscul recaderii virusologice, pana la seroconversia Ag HBs, sau pana la pierderea eficacitatii (vezi pct.4.4). Dupa intreruperea tratamentului, valorile serice ale ADN VHB si ALT trebuie monitorizate periodic pentru a detecta orice recadere virusologica tardiva.
La pacientii cu HCB cu AgHBe negativ (forma mutanta pre-core), neinsotita de ciroza, tratamentul trebuie administrat cel putin pana la seroconversia AgHBs sau pana cand exista dovezi ale pierderii eficacitatii. In cazul tratamentului prelungit, se recomanda evaluari periodice pentru a confirma ca terapia selectata este potrivita pentru pacient.
La pacientii cu boala hepatica decompensata sau ciroza, si la pacientii cu transplant hepatic, nu se recomanda oprirea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Daca se opreste tratamentul cu lamivudina, pacientii trebuie monitorizati periodic pentru a evidentia aparitia hepatitei recurente (vezi pct. 4.4).
Rezistenta clinica
La pacientii cu HCB cu AgHBe pozitiv sau cu AgHBe negativ, dezvoltarea mutatiei YMDD (tirozina- metionina-aspartat-aspartat) a VHB poate duce la un raspuns terapeutic diminuat la lamivudina, indicat printr-o crestere a nivelelor de ADN VHB si ALT fata de cele anterioare din cursul tratamentului. In scopul de a reduce riscul de aparitie a rezistentei la pacientii la care s-a administrat lamivudina in monoterapie, trebuie luata in considerare inlocuirea sau adaugarea unui medicament alternativ care nu prezinta rezistenta incrucisata la lamivudina, conform ghidurilor terapeutice,daca ADN-ul VHB seric ramane detectabil la sau peste 24 de saptamani de tratament (vezi pct. 5.1).
Pentru tratamentul pacientilor cu infectie HIV asociata carora li se administreaza sau urmeaza sa li se administreze tratament cu lamivudina sau combinatia lamivudina-zidovudina, trebuie mentinuta doza de lamivudina prescrisa pentru infectia cu HIV (care este, de obicei, de 150 mg de 2 ori pe zi in combinatie cu alte antiretrovirale).
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Concentratiile serice de lamivudina (ASC) sunt crescute la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa, din cauza scaderii clearance-ului renal. Din acest motiv, doza trebuie scazuta la pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 50 ml/minut. Cand sunt necesare doze mai mici de 100 mg, va fi utilizat Zeffix solutie orala (vezi Tabelul 1 de mai jos).
Tabelul 1: Dozele de Zeffix la pacientii cu clearance renal scazut.
| Clearance creatinina ml/min | Prima doza de Zeffix solutie orala * | Doza de întretinereo data pe zi |
| 30 pana la < 50 | 20 ml (100 mg) | 10 ml (50 mg) |
| 15 pana la < 30 | 20 ml (100 mg) | 5 ml (25 mg) |
| 5 pana la < 15 | 7 ml (35 mg) | 3 ml (15 mg) |
| < 5 | 7 ml (35 mg) | 2 ml (10 mg) |
* Zeffix solutie orala contine lamivudina 5 mg/ml.
Datele disponibile de la pacientii cu hemodializa intermitenta (pentru mai putin de sau egal cu 4 ore de dializa de 2-3 ori pe saptamana) indica faptul ca, dupa reducerea dozelor initiale de lamivudina in scopul ajustarii lor in functie de clearance-ul creatininei pacientului, nu mai sunt necesare alte ajustari de doze pe perioada efectuarii dializei.
Insuficienta hepatica
Datele obtinute de la pacienti cu insuficienta hepatica, inclusiv cei cu boala hepatica in stadiul terminal aflati pe lista de asteptare pentru transplant, evidentiaza faptul ca farmacocinetica lamivudinei nu este influentata semnificativ de disfunctia hepatica. In baza acestor date, nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu functie hepatica afectata, decat daca aceasta este asociata cu afectarea functiei renale.
Varstnici
La varstnici, inaintarea in varsta insotita de declinul functiei renale nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la lamivudina, cu exceptia pacientilor cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Zeffix la sugari, copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.4 si 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Administrare orala. Zeffix poate fi luat cu sau fara alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Exacerbarea hepatitelor
Exacerbari in timpul tratamentului
Exacerbarile spontane in hepatita cronica de tip B sunt relativ frecvente si se caracterizeaza prin cresteri tranzitorii ale concentratiilor serice de ALT. Dupa initierea terapiei antivirale, concentratiile serice ALT pot creste la unii pacienti in timp ce nivelul seric ADN VHB scade. La pacientii cu boala hepatica compensata, aceste cresteri ale concentratiei serice ALT, in general, nu au fost insotite de o crestere a concentratiilor serice de bilirubina sau de semne ale decompensarii hepatice.
In cazul terapiei prelungite, s-a identificat aparitia unor subpopulatii virale de VHB cu susceptibilitate redusa la lamivudina (mutatia YMDD a VHB). La unii pacienti, aparitia mutatiei YMDD a VHB poate duce la exacerbarea hepatitei, decelabila in principal prin cresterea concentratiilor serice de ALT si reaparitia ADN VHB (vezi pct. 4.2). La pacientii cu mutatia YMDD a VHB, trebuie luata in considerare inlocuirea sau adaugarea unui medicament alternativ care nu prezinta rezistenta incrucisata la lamivudina, conform ghidurilor terapeutice (vezi pct. 5.1).
Exacerbari dupa intreruperea tratamentului
Exacerbarea acuta a hepatitei a fost observata la pacientii care au intrerupt tratamentul pentru hepatita B si este diagnosticata in principal prin cresterea concentratiilor serice ale ALT si reaparitia ADN VHB. In studiile clinice controlate de faza III, fara urmarire activa a tratamentului, incidenta cresterilor ALT post-tratament (mai mare de 3 ori decat valoarea initiala) a fost mai mare la pacientii tratati cu lamivudina (21%), comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo (8%). Cu toate acestea, procentul de pacienti care au avut cresteri post-tratament asociate cu cresteri ale bilirubinei, a fost mic si similar in ambele grupuri de tratament (vezi tabelul 3 de la pct. 5.1). Pentru pacientii tratati cu lamivudina, majoritatea cresterilor ALT post-tratament, au avut loc intre 8 si 12 saptamani post- tratament. Cele mai multe evenimente au fost autolimitative, insa s-au inregistrat si cateva cazuri letale. In cazul intreruperii administrarii Zeffix, pacientii trebuie monitorizati periodic atat clinic, cat si prin evaluarea testelor functionale hepatice serice (concentratiile de ALT si de bilirubina), timp de cel putin patru luni, iar apoi, in functie de indicatiile clinice.
Exacerbari la pacienti cu ciroza decompensata
Primitorii unui transplant si pacientii cu ciroza decompensata, prezinta un risc mai mare din cauza replicarii virale active. Din cauza functiei hepatice la limita a acestor pacienti, reactivarea hepatitei la intreruperea administrarii lamivudinei sau lipsa de eficacitate in timpul tratamentului poate induce decompensari severe si chiar letale. La acesti pacienti trebuie monitorizati parametrii clinici, virali si serologici asociati cu hepatita B, functia hepatica si renala si raspunsul antiviral din timpul tratamentului (cel putin lunar) si, daca tratamentul este intrerupt indiferent de motiv, timp de inca cel putin 6 luni dupa tratament. Parametrii de laborator care trebuie monitorizati trebuie sa includa (cel putin) concentratia serica a ALT, bilirubina, albumina, azotul ureic sanguin, creatinina si statusul virusologic: concentratiile de antigen / anticorpi VHB si ADN VHB seric, daca este posibil. Pacientii care prezinta semne de insuficienta hepatica in timpul tratamentului sau dupa tratament trebuie monitorizati mai frecvent, in functie de caz.
In cazul pacientilor la care apar manifestari de hepatita recurenta dupa tratament nu exista suficiente date referitoare la beneficiile reinceperii tratamentului cu lamivudina.
Disfunctie mitocondriala
A fost demonstrat, in vitro si in vivo, ca analogii nucleotidici si nucleozidici provoaca afectari mitocondriale in proportii variate. Au fost raportate disfunctii mitocondriale la copii expusi in utero si/sau post-natal analogilor nucleozidici. Principalele reactii adverse semnalate au fost tulburari hematologice (anemie, neutropenie), tulburari metabolice (hiperlipazemie).
Au fost raportate si anumite tulburari neurologice cu debut intarziat (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Aceste tulburari neurologice pot fi tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleotidici si nucleozidici, trebuie sa beneficieze de urmarire clinica si de laborator, si trebuie investigat amanuntit pentru o posibila disfunctie mitocondriala, in cazul in care prezinta semne si simptome relevante.
Copii si adolescenti
Lamivudina a fost administrata la copii (cu varsta de 2 ani si peste doi ani) si adolescenti cu hepatita cronica de tip B compensata. Cu toate acestea, din cauza datelor limitate, la aceasta populatie de pacienti nu este recomandata in prezent administrarea lamivudinei (vezi pct. 5.1).
Hepatita Delta sau hepatita C
Eficacitatea lamivudinei la pacientii cu infectie concomitenta cu virus hepatitic Delta sau hepatitic C nu a fost stabilita. Se recomanda prudenta in administrare.
Terapia imunosupresoare
Exista date limitate referitoare la utilizarea lamivudinei la pacientii cu AgHBe negativ (mutanta pre- core) si la cei cu terapie imunosupresoare concomitenta, inclusiv chimioterapie anticanceroasa.
Lamivudina trebuie administrata cu prudenta la acesti pacienti.
Monitorizare
Pe durata tratamentului cu Zeffix, pacientii trebuie monitorizati regulat. Concentratiile serice de ALT si ADN VHB trebuie monitorizate la interval de 3 luni, iar la pacientii AgHBe pozitiv, AgHBe trebuie evaluat la fiecare 6 luni.
Infectie HIV asociata
La pacientii cu infectie HIV asociata si carora li se administreaza in prezent sau urmeaza sa li se administreze tratament cu lamivudina sau cu asocierea lamivudina-zidovudina, trebuie pastrata doza de lamivudina prescrisa pentru tratamentul infectiei HIV (de obicei 150 mg de doua ori pe zi, in asociere cu alte antiretrovirale). La pacientii cu infectie HIV asociata, care nu necesita terapie antiretrovirala, exista un risc de aparitie al mutatiilor HIV in cazul utilizarii monoterapiei cu lamivudina pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B.
Transmiterea hepatitei B
Informatiile disponibile referitoare la transmiterea materno-fetala a virusului hepatitic B la femeile gravide carora li se administreaza tratament cu lamivudina sunt limitate. Trebuie respectate procedurile standard recomandate de imunizare impotriva virusului hepatitic B la sugari.
Pacientii trebuie avertizati ca nu s-a demonstrat ca terapia cu lamivudina ar reduce riscul transmiterii virusului hepatitic B la alte persoane si, prin urmare, trebuie in continuare luate masurile de protectie corespunzatoare.
Interactiuni cu alte medicamente
Zeffix nu trebuie administrat cu niciun alt medicament care contine lamivudina sau emtricitabina (vezi pct. 4.5).
Combinatia lamivudina cu cladribina nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
Excipienti
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai pentru adulti.
Probabilitatea interactiunilor metabolice este redusa datorita metabolizarii limitate si a legarii scazute de proteinele plasmatice precum si eliminarii aproape complete pe cale renala a medicamentului sub forma nemodificata.
Lamivudina este eliminata preponderent prin secretie cationica organica activa. Trebuie luate in considerare interactiunile cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales daca principala cale de eliminare a acestora o reprezinta secretia renala activa prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar partial prin acest mecanism si s-a demonstrat ca nu interactioneaza cu lamivudina.
Este improbabil ca substantele care sunt eliminate predominant prin intermediul sistemului de transport anionic organic sau prin filtrare glomerulara sa prezinte interactiuni semnificative clinic cu lamivudina.
Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudina cu aproximativ 40%. Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Cu toate acestea, daca pacientul nu prezinta insuficienta renala, nu este necesara ajustarea dozei de lamivudina.
In cazul administrarii zidovudinei impreuna cu lamivudina s-a observat cresterea modesta (28%) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea globala (ASC) nu a fost modificata semnificativ. Zidovudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).
Lamivudina nu prezinta interactiuni farmacocinetice cu alfa-interferonul in cazul administrarii concomitente a celor doua medicamente. Nu s-au observat interactiuni negative semnificative clinic la pacientii care primesc lamivudina concomitent cu medicamente imunosupresoare utilizate in mod obisnuit (de exemplu ciclosporina A). Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii adecvate privind interactiunile.
Emtricitabina
Datorita asemanarilor, Zeffix nu trebuie administrat concomitent cu alti analogi ai citidinei, cum ar fi emtricitabina. Mai mult decat atat, Zeffix nu trebuie administrat cu niciun alt medicament care contine lamivudina (vezi pct. 4.4).
Clabridina
In vitro, lamivudina inhiba fosforilarea intracelulara a cladribinei ducand la un potential risc de pierdere a eficacitatii cladribinei in caz de asociere, in mediul clinic Unele descoperiri clinice sustin, de asemenea, o posibila interactiune intre lamivudina si cladribina. De aceea, utilizarea concomitenta a lamivudinei cu cladribina nu este recomandata (vezi pct. 4.4).
Sorbitol
Administrarea de sorbitol solutie (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) concomitent cu o singura doza de lamivudina solutie orala de 300 mg (doza zilnica pentru adulti cu HIV) a determinat scaderi dependente de doza de 14%, 32% si 36% ale expunerii la lamivudina (ASC∞) si de 28%, 52% si 55% ale Cmax de lamivudina la adulti. Atunci cand este posibil, evitati administrarea de lunga durata concomitenta a Zeffix cu medicamente care contin sorbitol sau alti polialcooli cu actiune osmotica sau alcooli derivati din monozaharide (de ex. xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Atunci cand administrarea concomitenta de lunga durata nu poate fi evitata, luati in considerare o monitorizare mai frecventa a incarcaturii virale de HIV.
Sarcina
Sarcina
Studiile cu lamivudina efectuate la animale au demonstrat ca aceasta determina o crestere a mortii embrionare precoce la iepure, dar nu si la sobolan (vezi pct. 5.3). La om, s-a demonstrat ca apare transferul placentar al lamivudinei.
In datele disponibile in studiile efectuate la om inregistrate in Registrul privind sarcinile expuse la antiretrovirale, raportand peste 1000 de rezultate obtinute din sarcini expuse in primul trimestru si peste 1000 de rezultate obtinute din sarcini expuse in al doilea si al treilea trimestru, nu s-au evidentiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale. Mai putin de 1% dintre aceste femei au fost tratate pentru infectie cu VHB, in timp ce majoritatea au fost tratate pentru infectie cu HIV utilizand doze mai mari si carora li s-au administrat, concomitent, si alte medicamente. Zeffix poate fi utilizat in timpul sarcinii, daca este necesar din punct de vedere clinic.
Pentru pacientele care raman gravide in cursul tratamentului cu lamivudina, trebuie avuta in vedere o posibila reaparitie a hepatitei in momentul incetarii tratamentului cu lamivudina.
Alaptarea
Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mama/copil tratate pentru HIV, concentratiile serice de lamivudina la sugarii alaptati de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (mai putin de 4% din concentratiile serice materne) si scad progresiv, pana la valori nedetectabile cand copiii alaptati ajung la varsta de 24 de saptamani. Valoarea totala a lamivudinei ingerata de un copil alaptat este foarte scazuta si, prin urmare, este probabil sa conduca la expuneri care sa exercite un efect antiviral sub nivelul optim. Hepatita B materna nu este o contraindicatie pentru alaptarea nou- nascutului, daca acesta este tratat in mod adecvat pentru prevenirea hepatitei B la nastere, si nu exista nicio dovada ca concentratia scazuta de lamivudina in laptele uman conduce la reactii adverse la copiii alaptati. Prin urmare, la mamele carora li se administreaza lamivudina pentru VHB se poate lua in considerare alaptarea, tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si de beneficiul tratamentului pentru femeie. In cazul in care exista transmitere materna a VHB, in ciuda profilaxiei adecvate, trebuie luata in considerare intreruperea alaptarii, pentru a reduce riscul aparitiei de mutanti rezistenti la lamivudina, la sugar.
Fertilitatea
Studiile de reproducere efectuate la animale nu au aratat niciun efect asupra fertilitatii masculului sau a femelei (vezi pct. 5.3).
Disfunctie mitocondriala
A fost demonstrat, in vitro si in vivo, ca analogii nucleotidici si nucleozidici provoaca afectari mitocondriale in proportii variate. Au fost raportate disfunctii mitocondriale la copii expusi in utero sau/si post-natal analogilor nucleozidici (vezi pct. 4.4).
Condus auto
Pacientii trebuie informati ca in timpul tratamentului cu lamivudina au fost raportate stare generala de rau si oboseala. Atunci cand se ia in considerare capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, trebuie avuta in vedere starea clinica a pacientului si profilul reactiilor adverse ale lamivudinei.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Incidenta reactiilor adverse si a anomaliilor de laborator (cu exceptia cresterilor ALT si CPK, vezi mai jos) au fost similare la pacientii care au primit placebo si cei cu lamivudina. Cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost starea de rau si astenia, infectiile de tract respirator, disconfortul la nivelul gatului si amigdalelor, cefaleea, disconfortul si durerea abdominala, greata, varsaturile si diareea.
Lista reactiilor adverse in format tabelar
Reactiile adverse sunt enumerate mai jos in functie de clasificarea pe sisteme si organe si de frecventa. Au fost luate in considerare doar acele reactii adverse considerate a avea cel putin o relatie de cauzalitate posibila cu lamivudina. Frecventa este definita astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Categoriile de frecventa atribuite reactiilor adverse se bazeaza in principal pe experienta din studiile clinice care includ un total de 1171 de pacienti cu hepatita cronica de tip B la care s-a administrat lamivudina de 100 mg.
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Cu frecventa necunoscuta | Trombocitopenie |
| Tulburari metabolice si de nutritie | |
| Foarte rare | Acidoza lactica |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Rare | Angioedem |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Foarte frecvente | Cresteri ale ALT (vezi pct. 4.4). |
| Exacerbarea hepatitelor, decelabila în principal prin cresterea concentratiilor serice de ALT, a fost raportata în timpul tratamentului si dupa oprirea administrarii lamivudinei. Cele mai multe evenimente au fost autolimitante, insa s-au inregistrat foarte rar si cazuri letale (vezi pct.4.4). | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Frecvente | Eritem, prurit |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |
| Frecvente | Cresteri ale CPK |
| Frecvente | Tulburari musculare, inclusiv mialgii si crampe*. |
| Cu frecventa necunoscuta | Rabdomioliza |
* In studiile clinice de faza III, frecventa observata in grupul de tratament cu lamivudina nu a fost mai mare decat cea observata in grupul placebo.
Copii si adolescenti
Avand in vedere datele limitate privind administrarea la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani, nu au fost identificate date noi de siguranta comparativ cu administrarea la adulti.
Grupe speciale de pacienti
La pacientii cu infectie HIV, au fost raportate cazuri de pancreatita si neuropatie periferica (sau parestezii). La pacientii cu hepatita cronica de tip B nu s-a observat nici o diferenta in ceea ce priveste incidenta acestor evenimente intre lotul de pacienti cu placebo si lotul de pacienti tratati cu lamivudina.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu au fost identificate semne sau simptome specifice dupa supradozajul acut cu lamivudina, in afara celor enumerate ca reactii adverse.
In caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat si in functie de situatie, va fi administrat tratamentul standard de sustinere. Cum lamivudina este eliminata prin dializa, hemodializa continua poate fi utilizata in tratamentul supradozajului, cu toate ca nu a fost studiat acest lucru.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica – Antivirale de uz sistemic, inhibitori nucleozidici si nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF05. Mecanism de actiune
Lamivudina este un antiviral activ impotriva virusului hepatitic B in toate liniile celulare testate si la animalele infectate experimental.
Lamivudina este metabolizata atat de celulele infectate, cat si de cele neinfectate la derivatul trifosfat (TP) care reprezinta forma activa a medicamentului. Timpul de injumatatire intracelular al trifosfatului, la nivelul hepatocitului, este de 17-19 ore in vitro. Lamivudina – TP reprezinta un substrat pentru ADN polimeraza VHB.
Formarea ulterioara de ADN viral este blocata prin incorporarea de lamivudina - TP in lant si oprirea consecutiva a acestuia.
Lamivudina - TP nu interfera cu metabolizarea celulara normala a deoxinucleotidelor. Reprezinta de asemenea un inhibitor slab al ADN polimerazei alfa si beta la mamifere. Mai mult, lamivudina - TP are un efect redus asupra continutului de ADN din celulele de la mamifere.
In studii legate de efectele potentiale ale substantei asupra structurii mitocondriale si continutului si functiei ADN-ului, lamivudina nu a prezentat efecte toxice importante. Are un potential foarte scazut de a reduce continutul de ADN intramitocondrial, nu este incorporata in mod permanent in ADN-ul mitocondrial si nu actioneaza ca un inhibitor al ADN polimerazei mitocondriale gama.
Eficacitate si siguranta clinica
Experienta la pacientii cu HCB cu AgHBe pozitiv si boala hepatica compensata
In studii controlate, un an de tratament cu lamivudina a dus la supresia semnificativa a replicarii ADN VHB [34-57% dintre pacienti au prezentat valori sub limita de detectie a testului (testul de hibridizare cu solutia Abbott Genostics, LLOD 2 x LSN inainte de tratament au obtinut seroconversia. La finalul celor 5 ani, toti pacientii prezentau nivele nedetectabile de ADN VHB sau mai mici decat cele anterioare tratamentului.
Alte rezultate ale studiului, in functie de statusul infectiei cu mutatia YMDD sunt prezentate succint in
Tabelul 2.
Tabelul 2: Rezultatele in ceea ce priveste eficacitatea la 5 ani in functie de statusul infectiei cu YMDD (Studiul Asiatic) NUCB3018
| Subiecţi, % (nr.) | ||||
| Statusul infecţiei cu mutaţiaYMDD a VHB | YMDD1 | Non-YMDD1 | ||
| Seroconversia AgHBe | ||||
| - Toţi pacienţii | 38 | (15/40) | 72 | (13/18) |
| - ALT iniţial ≤1 x LSN2 | 9 | (1/11) | 33 | (2/6) |
| - ALT iniţial >2 x LSN | 60 | (9/15) | 100 | (11/11) |
| ADN VHB nedetectabil | ||||
| - Iniţial 3 | 5 | (2/40) | 6 | (1/18) |
| - Săptămâna 260 4 | ||||
| negativ | 8 | (2/25) | ||
| pozitiv < iniţial | 92 | (23/25) | 100 | (4/4) |
| pozitiv > iniţial | ||||
| normalizarea ALT | ||||
| - Iniţial | ||||
| normal | 28 | (11/40) | 33 | (6/18) |
| peste normal | 73 | (29/40) | 67 | (12/18) |
| - Săptămâna 260 | ||||
| normal | 46 | (13/28) | 50 | (2/4) |
| peste normal < iniţial | 21 | (6/28) | ||
| peste normal > iniţial | 32 | (9/28) | 50 | (2/4) |
Pacientii considerati infectati cu mutatia YMDD au fost acei pacienti care au prezentat ≥5% mutatia YMDD a VHB la oricare dintre momentele de timp anuale desemnate pe parcursul perioadei de 5 ani. Pacientii considerati a nu fi infectati cu mutatia YMDD au fost acei pacienti cu > 95% VHB salbatic la oricare dintre momentele de timp anuale desemnate pe parcursul perioadei de 5 ani.
Limita superioara a normalului
Testul hibridizarii cu solutia Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)
Testul Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)
Au fost de asemenea disponibile date comparative in functie de statusul infectiei cu YMDD si in cazul evaluarilor histologice, dar numai pentru o perioada de 3 ani. La pacientii cu mutatia YMDD a VHB, 18/39 (46%) au prezentat ameliorari in ceea ce priveste activitatea necro-inflamatorie, iar 9/39 (23%) au prezentat agravari. La pacienti fara aceasta mutatie, 20/27 (74%) au prezentat ameliorare in ceea ce priveste activitatea necro-inflamatorie si 2/27 (7%) au prezentat agravare.
Dupa obtinerea seroconversiei AgHBe, raspunsul serologic si remisiunea clinica sunt in general durabile dupa intreruperea administrarii lamivudinei. Cu toate acestea, pot aparea recaderi dupa seroconversie. Intr-un studiu de supraveghere pe termen lung a pacientilor care au fost initial seroconvertiti si au intrerupt administrarea lamivudinei, o recadere intarziata a aparut la 39% dintre subiecti. De aceea, dupa seroconversia AgHBe, pacientii trebuie sa fie monitorizati periodic pentru a determina daca raspunsul serologic si clinic se mentine. La pacientii la care nu se mentine un raspuns serologic sustinut, trebuie luata in considerare reinceperea tratamentului fie cu lamivudina, fie cu un alt medicament antiviral pentru obtinerea din nou a controlului infectiei cu VHB.
La pacientii urmariti timp de pana la 16 saptamani dupa intreruperea tratamentului la un an, cresterile ALT dupa tratament au fost mai frecvente la pacientii care au primit lamivudina comparativ cu cei care au primit placebo. In tabelul 3 este prezentata o analiza comparativa a cresterilor ALT dupa tratament, intre saptamanile 52 si 68 la pacientii care au intrerupt administrarea lamivudinei in saptamana 52 si la pacientii din aceleasi studii care au primit placebo pe intreaga durata a tratamentului. Procentul de pacienti care au prezentat cresteri ale ALT dupa tratament asociate cu cresteri ale concentratiilor de bilirubina a fost mic si similar la pacienti care au primit fie lamivudina, fie placebo.
Tabelul 3: Cresterile ALT dupa tratament in doua studii controlate placebo la adulti
| Valori anormale | Pacienţi cu creşterea ALT/ Pacienţi cu observaţii* | |
| Lamivudină | Placebo | |
| ALT ≥2 x valoarea iniţială | 37/137 (27%) | 22/116 (19%) |
| ALT ≥3 x valoarea iniţială † | 29/137 (21%) | 9/116 (8%) |
| ALT ≥2 x valoarea iniţială şi valoarea absolută a ALT >500 UI/l | 21/137 (15%) | 8/116 (7%) |
| ALT ≥2 x valoarea iniţială; şi bilirubina>2 x LSN şi≥2 x valoarea iniţială | 1/137 (0,7%) | 1/116 (0,9%) |
*Fiecare pacient poate apare intr-una sau mai multe categorii.
†Comparabil cu toxicitate de gradul 3, in conformitate cu criteriile OMS modificate. LSN = limita superioara a normalului.
Experienta la pacientii cu HCB cu AgHBe negativ
Datele initiale indica faptul ca eficacitatea lamivudinei la pacientii cu HCB cu AgHBe negativ este similara celei inregistrate la pacientii cu HCB cu AgHBe pozitiv, 71% dintre pacienti prezentand scaderea ADN VHB sub pragul de detectie al testului, la 67% inregistrandu-se normalizarea ALT si 38% prezentand ameliorarea IAH dupa un an de tratament. Dupa intreruperea administrarii lamivudinei, la majoritatea pacientilor (70%) s-a inregistrat o reluare a replicarii virale. Datele sunt disponibile dintr-un studiu de tratament prelungit la pacienti cu AgHBe negativ (NUCAB3017) tratati cu lamivudina. Dupa doi ani de tratament in cadrul acestui studiu, normalizarea ALT si nivelele nedetectabile de ADN VHB s-au inregistrat la 30/69 (43%) si, respectiv 32/68 (47%) dintre pacienti, iar ameliorarea scorului necro-inflamator la 18/49 (37%) dintre pacienti. 14/22 (64%) dintre pacientii fara mutatia YMDD a VHB au prezentat ameliorari ale scorului necro-inflamator, iar 1/22 (5%) au prezentat agravari comparativ cu perioada anterioara tratamentului. La pacientii cu aceasta mutatie, 4/26 (15%) au prezentat ameliorarea scorului necro-inflamator si 8/26 (31%) au prezentat agravare comparativ cu perioada anterioara tratamentului. Nici unul dintre pacientii din cele doua loturi nu a evoluat catre ciroza.
Frecventa de aparitie a mutatiei YMDD a VHB si impactul asupra raspunsului la tratament Monoterapia cu lamivudina a dus la selectia mutatiei YMDD a VHB la aproximativ 24% dintre pacienti dupa un an de tratament, acest procent crescand la 69% dupa 5 ani de tratament. Aparitia mutatiei YMDD a VHB este asociata cu scaderea raspunsului la tratament la unii pacienti, evidentiata prin cresterea nivelurilor de ADN VHB si ALT comparativ cu nivelurile anterioare din timpul tratamentului, prin progresia simptomelor si semnelor bolii hepatice si/sau agravarea necro-inflamatiei hepatice. Dat fiind riscul existentei mutatiei YMDD a VHB, mentinerea monoterapiei cu lamivudina nu este indicata la pacientii la care ADN VHB ramane detectabil la sau peste 24 saptamani de tratament (vezi pct. 4.4).
Intr-un studiu dublu-orb la pacienti cu HCB cu mutatia YMDD a VHB, cu boala hepatica compensata (NUC20904), cu raspuns virusologic si biochimic scazut la lamivudina (n=95), adaugarea de adefovir dipivoxil 10 mg o data pe zi la tratamentul curent cu lamivudina 100 mg timp de 52 de saptamani a dus la o scadere mediana a ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml, comparativ cu o crestere mediana de 0,3 log10 copii/ml la acei pacienti care au primit monoterapie cu lamivudina. Normalizarea concentratiilor ALT s-a inregistrat la 31% (14/45) dintre pacientii care au primit terapie asociata, comparativ cu 6% (3/47) dintre cei care au primit doar lamivudina. Supresia virala a fost mentinuta (studiu de urmarire NUC20917) cu terapie asociata in timpul celui de-al doilea an de tratament pana in saptamana 104, pacientii prezentand o imbunatatire continua a raspunsului virusologic si biochimic.
Intr-un studiu retrospectiv care a avut drept scop determinarea factorilor asociati cu descoperirea ADN-ului VHB, la 159 de pacienti din Asia cu AgHBe pozitiv s-a administrat lamivudina si au fost urmariti pentru o perioada medie de aproape 30 de luni. Acei pacienti cu nivele ale ADN-ului VHB mai mari de 200 copii/ml dupa 6 luni (24 saptamani) de tratament cu lamivudina au avut o sansa de 60% de aparitie a mutatiei YMDD, comparativ cu 8% la acei pacienti cu nivele ale ADN-ului VHB mai mici de 200 copii/ml dupa 24 de saptamani de tratament cu lamivudina. Riscul de aparitie a mutatiei YMDD a fost de 63% comparativ cu 13% cu un cut-off de 1000 copii/ml (NUCB3009 si NUCB3018).
Experienta la pacientii cu boala hepatica decompensata
Studiile controlate placebo au fost considerate nepotrivite la pacientii cu boala hepatica decompensata si nu au fost efectuate. In studiile necontrolate in care lamivudina s-a administrat inainte de transplant si in timpul acestuia a fost pusa in evidenta scaderea eficienta a ADN VHB si normalizarea ALT. Continuarea tratamentului cu lamivudina dupa transplant s-a insotit de scaderea ratei de reinfectare a grefei cu VHB, un procent superior de disparitie a AgHBs si o supravietuire la un an de 76-100%.
Asa cum era de asteptat din cauza imunosupresiei concomitente, rata de aparitie a mutatiei YMDD a VHB dupa 52 de saptamani de tratament a fost mai mare (36%-64%) la populatia cu transplant hepatic comparativ cu pacientii cu HCB imunocompetenti (14%-32%).
Patruzeci de pacienti (cu AgHBe negativ sau cu AgHBe pozitiv), cu boala hepatica decompensata sau cu infectie recurenta cu VHB dupa transplant hepatic si cu mutatia YMDD, au fost inrolati intr-un brat marcat deschis al studiului NUC20904. Adaugarea a 10 mg de adefovir dipivoxil o data pe zi la tratamentul curent cu lamivudina 100 mg timp de 52 de saptamani a dus la o scadere mediana a ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml. De asemenea, a fost observata ameliorarea functiei hepatice dupa un an de tratament. Acest grad de supresie virala a fost mentinut (studiu de urmarire NUC20917) cu terapie asociata in timpul celui de-al doilea an de tratament pana in saptamana 104 si majoritatea pacientilor au prezentat ameliorari ale markerilor functiei hepatice si au avut un beneficiu continuu din punct de vedere clinic.
Experienta la pacientii cu HCB si fibroza avansata sau ciroza
Intr-un studiu controlat placebo la 651 de pacienti cu hepatita cronica de tip B compensata clinic si cu fibroza sau ciroza confirmate histologic, tratamentul cu lamivudina (cu durata mediana de 32 de luni) a redus semnificativ rata progresiei globale a bolii (34/436, 7,8% in cazul lamivudinei fata de 38/215, 17,7% in cazul placebo, p=0,001), fapt evidentiat prin reducerea semnificativa a procentului de pacienti cu cresteri ale scorului Child-Pugh (15/436, 3,4% fata de 19/215, 8,8%, p=0,023) sau aparitia carcinomului hepato-celular (17/436, 3,9% fata de 16/215, 7,4%, p=0,047). Rata de progresie globala a bolii in grupul cu lamivudina a fost mai mare la subiectii cu ADN detectabil pentru mutatia YMDD a VHB (23/209, 11%), comparativ cu cei fara mutatia YMDD de VHB detectabila (11/211, 5%). Cu toate acestea, progresia bolii la subiectii cu YMDD in lotul cu lamivudina a fost mai redusa comparativ cu progresia bolii in lotul cu placebo (23/209, 11% fata de 38/214, respectiv 18%).
Seroconversia AgHBe confirmata s-a inregistrat la 47% (118/252) dintre subiectii tratati cu lamivudina iar 93% (320/345) dintre subiectii care au primit lamivudina au devenit ADN VHB negativi (testul bDNA VERSANT [versiunea 1], LLOD < 0,7 MEq/ml) pe parcursul studiului.
Experienta la copii si adolescenti
Lamivudina a fost administrata la copii si adolescenti cu HCB compensata intr-un studiu controlat placebo, cu 286 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani. Aceasta populatie a fost formata in principal din copii cu hepatita B forma minima. La copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 11 ani s-a utilizat o doza de 3 mg/kg o data pe zi (pana la un maxim de 100 mg zilnic), iar la adolescenti cu varsta peste 12 ani s-a utilizat o doza de 100 mg zilnic. Aceasta doza trebuie sa fie fundamentata in continuare.
Diferenta in ceea ce priveste ratele de seroconversie AgHBe (disparitia AgHBe si ADN VHB si detectarea de AcHBe) intre placebo si lamivudina nu a fost semnificativa statistic la aceasta populatie (ratele la un an au fost de 13% (12/95) in cazul placebo fata de 22% (42/191) in cazul lamivudinei; p=0,057). Incidenta aparitiei mutatiei YMDD a VHB a fost similara cu cea observata la adulti, variind intre 19% in saptamana 52 si 45% la pacientii tratati continuu timp de 24 de luni
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Lamivudina este bine absorbita din tractul gastro-intestinal si biodisponibilitatea lamivudinei administrata oral la adulti este in mod normal intre 80 si 85%. Dupa administrarea pe cale orala, timpul mediu (tmax) de atingere a concentratiilor serice maxime (Cmax) este de aproximativ o ora. La nivelele obtinute la doze terapeutice, adica administrarea a 100 mg zilnic, Cmax este in jur de 1,1-1,5 µg/ml iar concentratiile minime au fost de 0,015-0,020 µg/ml.
Administrarea concomitenta a lamivudinei cu alimente a dus la o alungire a tmax si la o scadere a Cmax (cu pana la 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbtie al lamivudinei (in functie de ASC) nu a fost influentat si, de aceea, lamivudina poate fi administrata cu sau fara alimente.
Distributie
In urma studiilor cu administrare intravenoasa, volumul mediu de distributie este de 1,3 l/kg. Lamivudina prezinta o farmacocinetica liniara pentru intervalul de doze terapeutice si se leaga putin de proteinele plasmatice (de albumina).
Date limitate evidentiaza faptul ca lamivudina patrunde in sistemul nervos central, ajungand in lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentratiilor de lamivudina din LCR/ser la 2-4 ore dupa administrarea pe cale orala a fost de aproximativ 0,12.
Metabolizare
Lamivudina este eliminata in principal pe cale renala, sub forma nemodificata. Probabilitatea interactiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte substante este redusa, datorita gradului scazut de metabolizare hepatica (5-10%) si legarii scazute de proteinele plasmatice.
Eliminare
Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,3 l/ora si kg. Timpul de injumatatire al eliminarii este de 18 pana la 19 ore. Majoritatea lamivudinei este excretata in urina prin filtrare glomerulara si secretie activa (sistemul cationic organic de transport). Clearance-ul renal este responsabil de aproximativ 70% din eliminarea lamivudinei.
Categorii speciale de pacienti
Studiile la pacienti cu insuficienta renala evidentiaza faptul ca eliminarea lamivudinei este influentata de disfunctia renala. Este necesara reducerea dozelor la pacientii cu clearance al creatininei mai mica de 50 ml/min (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica lamivudinei nu este influentata de insuficienta hepatica. Date limitate obtinute de la pacienti la care s-a efectuat transplant hepatic, evidentiaza faptul ca afectarea functiei hepatice nu influenteaza in mod semnificativ farmacocinetica lamivudinei, cu exceptia cazurilor in care este asociata cu disfunctie renala.
La pacientii varstnici, profilul farmacocinetic al lamivudinei sugereaza ca procesul normal de imbatranire insotit de declinul functiei renale nu are nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la lamivudina, cu exceptia pacientilor cu clearance al creatininei mai mica de 50 ml/min (vezi pct. 4.2).
Date preclinice de siguranta
Administrarea lamivudinei in cadrul studiilor de toxicitate la animale cu doze mari nu a fost asociata cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La nivelurile obtinute cu cele mai mari doze, s-au inregistrat efecte minore asupra indicatorilor functiei renale si hepatice, alaturi de scaderea ocazionala a greutatii ficatului. Scaderea numarului de hematii si de neutrofile a reprezentat efectul cel mai probabil sa aiba importanta clinica. Aceste evenimente au fost intalnite rareori in studiile clinice.
Lamivudina nu a fost mutagena in testele bacteriene, dar ca numerosi analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro si la testul pe limfomul de soarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentratii plasmatice de aproximativ 60-70 ori mai mari decat concentratiile plasmatice care sunt anticipate clinic. Deoarece activitatea mutagena in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmata prin teste in vivo, s-a concluzionat ca lamivudina nu reprezinta un pericol din punct de vedere al genotoxicitatii pentru pacientii care primesc acest tratament.
Studiile asupra functiei de reproducere la animale nu au evidentiat efecte teratogene si nu au aratat efecte asupra fertilitatii la masculi sau femele. Lamivudina, administrata la iepuri femele gestante, determina moartea precoce a embrionului la nivele de expunere comparabile cu cele obtinute la om, dar nu si la sobolan, chiar la nivele sistemice de expunere foarte mari.
Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudina la sobolani si soareci nu au evidentiat nici un potential carcinogen.