Zeplan 20mg, 28 comprimate, Gedeon Richter

Indicatii

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca terapie asociata la dieta, atunci cand raspunsul la dieta sau la alte tratamente nemedicamentoase (de exemplu, exercitii fizice, reducerea greutatii corporale) este inadecvat.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca terapie asociata la dieta sau la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) sau daca aceste tratamente nu sunt adecvate.

Preventie cardiovasculara

Reducerea morbiditatii si mortalitatii de cauze cardiovasculare la pacienti cu ateroscleroza manifestata clinic sau cu diabet zaharat, cu concentratii plasmatice normale sau crescute ale colesterolului, ca o terapie asociata la corectarea altor factori de risc sau la alta terapie cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).

Dozaj

Doza uzuala variaza intre 10-80 mg simvastatina pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara. Ajustarea dozelor, daca este necesara, trebuie efectuata la intervale mai mari de 4 saptamani, pana la o doza maxima de 80 mg simvastatina pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara. Doza de

80 mg este recomandata numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si cu risc mare de complicatii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici si atunci cand este de asteptat ca beneficiile sa depaseasca riscurile potentiale (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientii trebuie sa urmeze o dieta standard hipocolesterolemianta, care trebuie continuata si in timpul tratamentului cu Zeplan. Doza initiala uzuala este de 10-20 mg simvastatina pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara. La pacientii care necesita o reducere mare a LDL-colesterolului (mai mult de 45%) tratamentul poate fi initiat cu o doza de 20-40 mg pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara. Ajustarea dozelor, daca este necesara, trebuie efectuata conform recomandarilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Pe baza rezultatelor obtinute dintr-un studiu clinic controlat, doza recomandata este de 40 mg simvastatina pe zi, administrata seara, sau 80 mg simvastatina pe zi, divizata in 3 prize: 20 mg dimineata, 20 mg la pranz si 40 mg seara. La acesti pacienti Zeplan trebuie utilizat ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL-afereza) sau cand tratamentele de acest tip nu sunt disponibile.

Preventie cardiovasculara

La pacientii cu risc crescut de boala coronariana (cu sau fara hiperlipidemie) doza uzuala de Zeplan este de 20 pana la 40 mg pe zi, administrata oral seara, intr-o singura priza. Tratamentul medicamentos poate fi initiat simultan cu regimul alimentar si cu exercitiile fizice. Daca este necesara, ajustarea dozelor trebuie efectuata conform recomandarilor de mai sus.

Terapie concomitenta

Zeplan este eficace in monoterapie sau in asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Administrarea trebuie sa se faca fie cu cel putin 2 ore inainte, fie cu cel putin 4 ore dupa administrarea chelatorilor acizilor biliari.

In cazul pacientilor care sunt tratati cu ciclosporina, danazol, gemfibrozil sau alti fibrati (cu exceptia fenofibratului) concomitent cu Zeplan, dozele de simvastatina nu vor depasi 10 mg pe zi. La pacientii care sunt tratati cu amiodarona sau verapamil concomitent cu Zeplan, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi. La pacientii care sunt tratati cu diltiazem sau amlodipina concomitent cu Zeplan, dozele de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Doze in insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala moderata nu este necesara modificarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mare de 30 ml/min) dozele mai mari de 10 mg pe zi se vor administra cu atentie si, daca este imperios necesar, se vor introduce in terapie cu precautie.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor.

Utilizare la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani)

La copii si adolescenti (baieti in stadiul Tanner II sau superior si fete la care a trecut cel putin un an de la prima menstruatie, cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza initiala recomandata uzual este de 10 mg, o data pe zi seara. Inainte de inceperea tratamentului cu simvastatina, copiii si adolescentii trebuie sa urmeze un regim alimentar standard pentru scaderea colesterolemiei; acest regim trebuie sa fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatina. Dozele recomandate sunt cuprinse in intervalul de 10-40 mg pe zi; doza maxima recomandata este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate in functie de scopul terapeutic in concordanta cu recomandarile pentru tratamentul pediatric (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel putin 4 saptamani.

Experienta cu simvastatina la copii aflati in perioada de prepubertate este limitata.

Contraindicatii

hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

afectiuni hepatice active sau cresteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice;

sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6);

administrare concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir si saquinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodona), (vezi pct. 4.5).

Atentionari

Miopatie/rabdomioliza

Simvastatina, similar altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, determina ocazional miopatie care se manifesta prin dureri musculare, sensibilitate sau slabiciune musculara, asociate cu valori ale creatinkinazei (CK) de 10 ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, cu sau fara insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei si foarte rar, au fost raportate cazuri de deces. Riscul de miopatie este crescut de concentratiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, riscul de miopatie/rabdomioliza este dependent de doza. Intr-o baza de date pentru studii clinice, in care 41413 pacienti au fost tratati cu simvastatina, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost tratati timp de cel putin 4 ani, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacientii tratati cu doze de 20 mg pe zi, de 0,08% la cei tratati cu doze de 40 mg pe zi si de 0,61% la pacientii tratati cu doze 80 mg pe zi. In timpul acestor studii, pacientii au fost atent monitorizati si anumite medicamente care ar fi putut determina interactiuni au fost contraindicate.

Intr-un studiu clinic in care pacienti cu antecedente de infarct miocardic au fost tratati cu simvastatina 80 mg pe zi (media de urmarire 6,7 ani), riscul de aparitie a miopatiei a fost de aproximativ 1%, comparativ cu 0,02% la pacientii tratati cu doze de 20 mg pe zi. Aproximativ jumatate din aceste cazuri de aparitie a miopatiei a avut loc in timpul primului an de tratament. Riscul de aparitie a miopatiei in fiecare dintre anii urmatori de tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic printr-o slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.

Masurarea creatinkinazei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie masurata dupa exercitii fizice extenuante sau in prezenta oricarei cauze plauzibile de crestere a CK, pentru ca valorile sa nu fie dificil de interpretat. Daca valorile initiale ale CK sunt crescute semnificativ (mai mare de 5 x LSVN), se vor efectua noi masuratori dupa 5-7 zile, pentru a reconfirma rezultatele.

Inainte de tratament

Toti pacientii care incep tratamentul cu simvastatina, sau cei la care a fost crescuta doza de simvastatina trebuie avertizati asupra riscului de miopatie si trebuie atentionati sa raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slabiciune musculara inexplicabila.

Sunt necesare precautii la pacientii cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Pentru a stabili o valoare initiala de referinta, trebuie masurata valoarea CK inainte de inceperea tratamentului in urmatoarele situatii:

Varstnici (cu varsta mai mare sau egal cu 65 ani);

Femei;

Insuficienta renala;

Hipotiroidism necontrolat;

Antecedente personale sau familiale de tulburari musculare ereditare;

Antecedente de toxicitate musculara la administrarea statinelor sau fibratilor;

Abuz de alcool etilic.

In asemenea situatii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile si se recomanda monitorizare clinica. Daca un pacient a prezentat anterior o tulburare musculara la administrarea de fibrati sau statine, tratamentul cu o alta substanta din aceeasi clasa trebuie initiat cu precautie. Daca valorile initiale ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie inceput.

In timpul tratamentului

Daca in timpul tratamentului cu o statina, la un pacient apar dureri musculare, slabiciune sau crampe, se va masura valoarea CK. Daca in absenta exercitiilor fizice intense, aceste valori sunt crescute semnificativ (mai mare de 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca nivelul de CK este mai mic de 5 x LSVN trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului. Daca se suspecteaza miopatie, dintr-un oricare alt motiv, tratamentul trebuie intrerupt.

Daca simptomele dispar si valorile CK revin la normal, poate fi luata in considerare reintroducerea ulterioara a statinei sau introducerea unei statine alternative la cele mai mici doze si sub monitorizare stricta.

La pacientii la care doza se stabileste prin crestere treptata la 80 mg pe zi a fost observat un risc crescut de aparitie a miopatiei (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate masuratori periodice ale valorilor concentratiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile in a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu exista nicio garantie ca o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatina trebuie oprit temporar cu cateva zile inainte de o interventie chirurgicala majora de electie si in toate cazurile in care intervin afectiuni majore de natura medicala sau chirurgicala.

Masuri de reducere a riscului miopatiei determinate de interactiuni medicamentoase (vezi si pct. 4.5) Riscul de miopatie si rabdomioliza este semnificativ crescut in cazul administrarii concomitente de simvastatina cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir si saquinavir), nefazodona), precum si gemfibrozil, ciclosporina si danazol (vezi pct. 4.2).

Riscul de miopatie si rabdomioliza este, de asemenea, crescut in cazul administrarii concomitente cu alti fibrati sau in cazul administrarii concomitente de amiodarona sau verapamil cu doze mai mari de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.5). Riscul este, de asemenea, crescut atunci cand diltiazemul sau

amlodipina se administreaza cu 80 mg simvastatina pe zi (vezi pct. 4.2 si 4.5). Riscul de miopatie, incluzand rabdomioliza, poate fi crescut in cazul administrarii concomitente a acidului fusidic cu statine (vezi pct. 4.5).

In consecinta, referitor la inhibitori ai CYP3A4, utilizarea simvastatinei concomitent cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir si saquinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodona este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.5). Daca tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina sau telitromicina este imposibil de evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt in timpul terapiei cu acestea. In plus, este necesara prudenta in cazul asocierii simvastatinei cu alti inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5). In timpul tratamentului cu simvastatina trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.

Doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg pe zi la pacientii tratati concomitent cu ciclosporina, danazol sau gemfibrozil. Asocierea simvastatinei cu gemfibrozil trebuie evitata, fiind permisa doar daca beneficiul terapeutic depaseste riscul crescut determinat de asocierea medicamentelor. Se vor evalua atent beneficiile administrarii concomitente a simvastatinei in doze zilnice de 10 mg cu alti fibrati (cu exceptia fenofibratului), ciclosporina sau danazol, comparativ cu riscurile potentiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Se recomanda prudenta atunci cand se prescrie fenofibrat cu simvastatina, deoarece fiecare dintre cele doua medicamente pot determina miopatie atunci cand sunt administrate in monoterapie.

Se va evita administrarea concomitenta a simvastatinei in doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodarona sau verapamil, fiind permisa numai in cazul in care beneficiul terapeutic este mai mare decat riscul de aparitie al miopatiei (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Trebuie evitata administrarea concomitenta a simvastatinei in doze mai mari de 40 mg zilnic cu diltiazem sau amlodipina, cu exceptia cazului in care beneficiile clinice depasesc riscul crescut de aparitie a miopatiei (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a inhibitorilor HMG-CoA reductazei si a niacinei (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi), deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie.

Medicii care studiaza tratamentul cu asocierea dintre simvastatina si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) sau medicamente care contin niacina trebuie sa evalueze cu atentie beneficiile si riscurile potentiale si sa monitorizeze pacientii cu atentie pentru orice semne si simptome de durere, sensibilitate sau slabiciune musculara, in special in timpul primelor luni de tratament si la cresterea dozelor oricaruia dintre medicamente.

Intr-o analiza interimara a rezultatelor unui studiu clinic in desfasurare, un comitet independent de monitorizare a sigurantei a identificat o incidenta de aparitie a miopatiei mai mare decat cea anticipata la pacientii chinezi tratati cu doze de 40 mg simvastatina si 2000 mg/40 mg acid nicotinic/laropiprant. De aceea, este necesara prudenta in cazul pacientilor chinezi tratati cu simvastatina (in special, doze de 40 mg sau mai mari) administrata concomitent cu niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (mai mare sau egal cu 1 g pe zi) sau cu medicamente care contin niacina. Deoarece riscul de aparitie a miopatiei este dependent de doza de statine, utilizarea de simvastatina 80 mg cu niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (mai mare sau egal cu 1 g pe zi) sau medicamente care contin niacina nu este recomandata la pacientii chinezi. Nu se cunoaste daca exista un risc crescut de aparitie a miopatiei la alti pacienti asiatici tratati concomitent cu simvastatina si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (mai mare sau egal cu 1 g pe zi) sau medicamente care contin niacina.

Zeplan nu trebuie administrat in asociere cu preparate sistemice de acid fusidic sau in 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii pentru care utilizarea sistemica de acid fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statina trebuie intrerupt pe intreaga durata a tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti carora li s-a

administrat acid fusidic in combinatie cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat consult medical daca prezinta orice simptome de slabiciune, durere sau sensibilitate musculara.

Tratamentul cu statina poate fi reluat la sapte zile dupa ultima doza de acid fusidic.

In circumstante exceptionale, in care utilizarea sistemica prelungita de acid fusidic este necesara, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii de Zeplan in asociere cu acid fusidic trebuie luata in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.

Efecte hepatice

In studiile clinice, la cativa pacienti adulti tratati cu simvastatina au aparut cresteri persistente ale valorilor transaminazelor serice (de peste 3 x LSVN). Cand tratamentul cu simvastatina a fost intrerupt temporar sau definitiv, valorile transaminazelor au scazut, de obicei lent, pana la valorile masurate inaintea tratamentului.

Se recomanda efectuarea testelor functionale hepatice inainte de inceperea tratamentului si apoi ori de cate ori este indicat din punct de vedere clinic. Pacientii a caror doza se stabileste prin crestere treptata la 80 mg pe zi ar trebui sa efectueze un test suplimentar inainte de stabilirea dozei, la 3 luni dupa stabilirea dozei la 80 mg, si apoi periodic (de exemplu, semestrial), in primul an de tratament. Se va acorda o atentie speciala pacientilor care prezinta valori serice crescute ale transaminazelor si in cazul acestor pacienti masuratorile trebuie repetate prompt si ulterior efectuate mai frecvent. Daca se observa o crestere progresiva si persistenta a valorilor serice ale transaminazelor, in special daca au valori de 3 ori mai mari decat LSVN, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt.

Medicamentul trebuie utilizat cu precautie la pacientii care consuma cantitati substantiale de alcool etilic.

Similar altor medicamente hipolipemiante, in timpul tratamentului cu simvastatina s-au raportat cresteri moderate (< 3 x LSVN) ale transaminazelor serice. Aceste modificari, care au aparut la scurt timp dupa initierea terapiei cu simvastatina, au fost, de obicei, tranzitorii si nu au fost insotite de niciun simptom, nefiind necesara intreruperea tratamentului.

Boala pulmonara interstitiala

Pentru unele statine s-au raportat cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductiva si alterarea starii generale (fatigabilitate, scadere ponderala si febra). Daca se suspecteaza aparitia bolii pulmonare interstitiale, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Utilizarea la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani)

Siguranta si eficacitatea utilizarii simvastatinei la pacientii cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost evaluate intr-un studiu clinic controlat la baieti adolescenti aflati cel putin in stagiul II pe scala Tanner si la fete la care a trecut cel putin un an de la aparitia primei menstruatii. Pacientii tratati cu simvastatina au prezentat, in general, un profil al reactiilor adverse similar cu cel al pacientilor la care s-a administrat placebo. La aceasta populatie nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg. In cadrul acestui studiu controlat limitat, nu au fost detectate efecte asupra cresterii sau maturizarii sexuale la adolescentii baieti sau fete sau efecte asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1). Adolescentele aflate in tratament cu simvastatina trebuie sfatuite cu privire la metodele contraceptive corespunzatoare (vezi pct. 4.3 si 4.6). La pacientii cu varsta mai mica de 18 ani, nu au fost studiate eficacitatea si siguranta in utilizare pentru perioade de tratament cu o durata mai mare de 48 de saptamani iar efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale sunt necunoscute. Simvastatina nu a fost studiata la pacientii cu varsta mai mica de 10 ani si nici la copii in perioada prepubertara sau la fetele in perioada premenstruala.

Excipient

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti. Interactiuni farmacodinamice
Interactiunile cu medicamente hipolipemiante care pot determina miopatie atunci cand sunt administrate in monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este crescut in timpul administrarii concomitente cu fibrati. Suplimentar, exista o interactiune farmacocinetica cu gemfibrozilul, avand drept rezultat cresterea concentratiilor plasmatice de simvastatina (vezi mai jos „Interactiuni farmacocinetice” si pct. 4.2 si 4.4). Cand simvastatina si fenofibratul se administreaza concomitent, nu exista dovezi care sa demonstreze ca riscul de miopatie depaseste suma riscurilor individuale ale fiecarui medicament in parte. Pentru alti fibrati nu sunt disponibile date adecvate de farmacovigilenta si de farmacocinetica. Au fost asociate cazuri rare de miopatie/rabdomioliza cu administrarea concomitenta a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) de niacina (vezi pct. 4.4).

Interactiuni farmacocinetice

Recomandarile de prescriere in cazul interactiunii cu alte medicamente sunt redate in tabelul urmator (detalii suplimentare se regasesc in text; vezi si pct. 4.2, 4.3 si 4.4).

Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei

Interactiuni dependente de CYP3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de miopatie si de rabdomioliza prin cresterea concentratiei de inhibitori de HMG-CoA reductaza in plasma, in timpul tratamentului cu simvastatina. Acesti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir si saquinavir) si nefazodona. Administrarea concomitenta de itraconazol a crescut de peste 10 ori expunerea la acidul simvastatinic (metabolitul beta-hidroxiacid activ). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic.

In consecinta, asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir si saquinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodona este contraindicata. Daca tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina sau telitromicina este imposibil de evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt in cursul terapiei cu aceste medicamente. Se recomanda precautie la asocierea simvastatinei cu anumiti alti inhibitori mai putin puternici ai CYP3A4: fluconazol, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Fluconazol

In cazul administrarii concomitente de simvastatina si fluconazol, au fost raportate cazuri rare de rabdomioliza (vezi pct. 4.4).

Ciclosporina

Riscul de miopatie/rabdomioliza este crescut in cazul administrarii concomitente de ciclosporina, in special cu doze mai mari de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.4). In consecinta, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg pe zi, la pacientii tratati concomitent cu ciclosporina. Desi mecanismul nu este complet inteles, ciclosporina creste ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductaza. Cresterea ASC a acidului simvastatinic este datorata probabil, in parte, inhibarii CYP3A4.

Danazol

Riscul de miopatie si rabdomioliza este crescut la administrarea concomitenta de danazol, in special cu doze mari de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creste ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorita inhibarii glucuronoconjugarii (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Amiodarona

Riscul de miopatie si de rabdomioliza este crescut in cazul administrarii concomitente de amiodarona cu doze mari de simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu clinic, miopatia a fost raportata la 6% dintre pacientii tratati cu 80 mg simvastatina si amiodarona. De aceea, doza de simvastatina nu va depasi 20 mg pe zi la pacientii tratati concomitent cu amiodarona, decat daca beneficiile terapeutice depasesc riscul crescut de miopatie si rabdomioliza.

Blocante ale canalelor de calciu

Verapamil

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de verapamil cu simvastatina 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). In cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta cu verapamil a determinat o crestere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorata partial inhibarii CPY3A4. Ca urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi la pacientii tratati concomitent cu verapamil, cu exceptia cazului in care beneficiile clinice depasesc riscul crescut de miopatie si rabdomioliza.

Diltiazem

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de diltiazem cu simvastatina 80 mg (vezi pct. 4.4). Riscul de aparitie a miopatiei la pacientii tratati cu simvastatina 40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitenta de diltiazem (vezi pct. 4.4). In cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta de diltiazem a determinat o crestere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorita partial inhibarii CPY3A4. Ca urmare, la pacientii carora li se administreaza concomitent diltiazem, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca

40 mg/zi, cu exceptia cazului in care beneficiile clinice depasesc riscul crescut de miopatie si rabdomioliza.

Amlodipina

Pacientii tratati concomitent cu amlodipina si simvastatina 80 mg prezinta un risc crescut de miopatie. Riscul de aparitie a miopatiei la pacientii tratati cu simvastatina 40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitenta de amlodipina. In cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta de amlodipina a determinat o crestere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, la pacientii carora li se administreaza concomitent amlodipina, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg, cu exceptia cazului in care beneficiile clinice depasesc riscul crescut de miopatie si rabdomioliza.

Niacina (acid nicotinic)

Au fost asociate cazuri rare de miopatie/rabdomioliza cu administrarea concomitenta a simvastatinei cu doze hipolipemiante (mai mare sau egal cu 1 g pe zi) de niacina (acid nicotinic). In cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungita si simvastatina 20 mg, a determinat o crestere modesta a ASC a simvastatinei si a acidului simvastatinic si a concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.

Acid fusidic

Riscul de aparitie a miopatiei inclusiv rabdomioliza poate fi crescut de utilizarea acidului fusidic administrat sistemic concomitent cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie ca este farmacodinamica, fie farmacocinetica, fie ambele) este inca necunoscut. Au existat raportari de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti carora li s-a administrat aceasta combinatie.

Daca tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt pe intreaga durata a tratamentului cu acid fusidic. Vezi si pct. 4.4.

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut inhiba citocromul P450 3A4. Ingestia concomitenta a unei cantitati mari de suc de grepfrut (mai mult de 1 litru zilnic) cu simvastatina a determinat cresterea de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ingestia a 240 ml suc de grepfrut dimineata si administrarea de simvastatina seara a determinat cresterea expunerii de 1,9 ori. In consecinta, ingestia de suc de grepfrut in timpul tratamentului cu simvastatina trebuie evitata.

Colchicina

In urma asocierii colchicinei cu simvastatina, la pacientii cu insuficienta renala, au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. Este recomandata monitorizarea clinica stricta a pacientilor care utilizeaza aceasta asociere.

Rifampicina

Deoarece rifampicina este un inductor potent al CYP3A4, pacientii care efectueaza tratament pe termen lung cu rifampicina (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacitatii simvastatinei. Intr-un studiu farmacocinetic la voluntari sanatosi, aria de sub curba concentratiei (ASC) pentru acidul simvastatinic a scazut cu 93% in cazul administrarii concomitente cu rifampicina.

Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Astfel, nu este de asteptat ca simvastatina sa influenteze concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4.

Anticoagulante orale

In doua studii clinice, unul efectuat la voluntari sanatosi si altul la pacienti cu hipercolesterolemie, administrarea de simvastatina in doza de 20-40 mg pe zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombina, raportat ca International Normalized Ratio (INR), a crescut de la o valoare initiala de 1,7 la 1,8 la voluntarii sanatosi si de la 2,6 la 3,4 la pacientii cu hipercolesterolemie.

Foarte rar au fost raportate cresteri ale INR. La pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inaintea inceperii tratamentului cu simvastatina si, frecvent, in faza initiala de tratament, pentru a evidentia o eventuala modificare semnificativa a timpului de protrombina. Dupa stabilizarea valorilor timpului de protrombina, este posibila monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacientilor tratati cu anticoagulante cumarinice. In cazul modificarii dozei de simvastatina sau in cazul intreruperii tratamentului, trebuie repetata aceeasi procedura. La pacientii carora nu li se administreaza anticoagulante, nu au fost raportate sangerari sau modificari ale timpului de protrombina in timpul tratamentului cu simvastatina.

Sarcina

Sarcina

Zeplan este contraindicat in sarcina (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilita siguranta administrarii la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatina la gravide. Rareori au fost raportate malformatii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, intr-o analiza a aproximativ 200 de sarcini urmarite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatina sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei inrudit in timpul primului trimestru, incidenta malformatiilor congenitale a fost comparabila cu cea estimata la populatia generala. Acest numar de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o crestere de 2,5 ori sau mai mare a incidentei anomaliilor congenitale comparativ cu incidenta estimata la populatia generala. Cu toate ca nu exista nicio dovada ca incidenta malformatiilor congenitale la nou-nascutii pacientelor tratate cu simvastatina sau cu un alt inhibitor similar al HMG-CoA reductazei difera de cea observata la populatia generala, tratamentul cu simvastatina al mamei poate reduce concentratia mevalonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar intreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante in timpul sarcinii ar trebui sa aiba un impact mic asupra riscului de lunga durata asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Zeplan nu trebuie administrat la gravide, la femei care incearca sa ramana gravide sau la care se presupune o sarcina. Tratamentul cu Zeplan trebuie intrerupt in timpul sarcinii sau pana la excluderea clara a unei sarcini posibile (vezi pct. 4.3 si 5.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca simvastatina sau metabolitii sai se excreta in laptele uman. Deoarece multe medicamente se excreta in laptele uman si datorita potentialului de reactii adverse grave, femeile tratate cu Zeplan nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.3).

Condus auto
Simvastatina nu are sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat in considerare faptul ca, in experienta dupa punerea pe piata, in cazuri rare, s-au raportat ameteli.

Reactii adverse
Frecventele urmatoarelor evenimente adverse, care au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata, sunt clasificate pe baza unei evaluari a valorilor incidentei acestora in cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzand Studiul de Protectie Cardiaca SPC (Heart Protection Study HPS) si studiul 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) in care au fost inclusi 20536, respectiv 4444 pacienti (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost inregistrate doar evenimentele adverse grave, precum si mialgia, cresterea valorilor serice ale transaminazelor si ale CK. Pentru studiul 4S, au fost inregistrate toate evenimentele adverse prezentate mai jos. Daca in aceste studii valorile incidentei pentru simvastatina au fost mai mici sau similare cu cele pentru placebo si daca au existat evenimente adverse raportate spontan, cu legatura cauzala, aceste evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”.

In SPC (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienti tratati cu simvastatina 40 mg pe zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranta au fost comparabile intre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg si pacientii carora li s-a administrat placebo, in timpul mediei de 5 ani de studiu. Procentul celor care au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacientii la care s-a administrat placebo). Incidenta miopatiei a fost mai mic de 0,1% la pacientii tratati cu simvastatina 40 mg. Valori serice crescute ale transaminazelor (mai mare 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au aparut la 0,21% (n = 21) dintre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Frecventa reactiilor adverse este indicata dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari hematologice si limfatice

Rare: anemie.

Tulburari ale sistemului imunitar

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburari psihice

Foarte rare: insomnie.

Cu frecventa necunoscuta: depresie.

Tulburari ale sistemului nervos

Rare: cefalee, parestezie, ameteli, neuropatie periferica.

Foarte rare: tulburari de memorie.

Tulburari oculare

Rare: vedere incetosata, afectarea functiei vizuale.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Cu frecventa necunoscuta: boala pulmonara interstitiala (vezi pct. 4.4).

Tulburari gastro-intestinale

Rare: constipatie, durere abdominala, flatulenta, dispepsie, diaree, greata, varsaturi, pancreatita.

Tulburari hepatobiliare

Rare: hepatita/icter.

Foarte rare: insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Rare: eruptii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.

Foarte rare: eruptii lichenoide induse de medicament.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Rare: miopatie* (inclusiv miozita), rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare.

* Intr-un studiu clinic, miopatia a aparut frecvent la pacientii tratati cu simvastatina 80 mg pe zi, comparativ cu pacientii tratati cu 20 mg pe zi (1% comparativ cu 0,02%, respectiv).

Foarte rare: ruptura musculara.

Cu frecventa necunoscuta: miopatie necrotizanta mediata imun (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Foarte rare: ginecomastie.

Cu frecventa necunoscuta: disfunctie erectila.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Rare: astenie.

In cazuri rare, s-a raportat un sindrom asemanator cu reactia de hipersensibilitate, care a inclus unele dintre urmatoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemanator celui din lupus, polimialgie reumatica, dermatomiozita, vasculita, trombocitopenie, eozinofilie, crestere a VSH, artrite si artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febra, eritem facial tranzitoriu, dispnee si stare generala de rau.

Investigatii diagnostice

Rare: valori serice crescute ale transaminazelor (alanin-aminotransferaza, aspartat-aminotransferaza, γ-glutamil transpeptidaza), (vezi pct. 4.4, „Efecte hepatice”), concentratii plasmatice crescute ale fosfatazei alcaline, valori serice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).

La unele statine s-au raportat urmatoarele evenimente adverse:

tulburari ale somnului, incluzand cosmaruri

pierdere a memoriei

disfunctii sexuale.

Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani)

Intr-un studiu de 48 de saptamani efectuat la copii si adolescenti (baieti in stadiul Tanner II sau superior si fete la care a trecut cel putin un an de la prima menstruatie) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani, cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (n = 175), profilul de siguranta si tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatina a fost in general similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale nu sunt cunoscute. In prezent, nu sunt disponibile date suficiente, dupa un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe website-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj

Pana in prezent, s-au raportat cateva cazuri de supradozaj; doza maxima utilizata a fost de 3,6 g. Toti pacientii s-au recuperat fara sechele. Nu exista tratament specific pentru supradozaj. In acest caz, trebuie luate masurile generale de tratament, simptomatice si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01.

Dupa administrarea orala, simvastatina, care este o lactona inactiva, este hidrolizata in ficat la forma activa, beta-hidroxiacidul corespunzator, care are o activitate puternica in inhibarea HMG-CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril-CoA-reductaza). Aceasta enzima catalizeaza conversia

HMG-CoA la mevalonat, o etapa precoce a biosintezei colesterolului, limitand producerea acestuia.

S-a demonstrat ca simvastatina determina reducerea atat a concentratiilor plasmatice normale, cat si a concentratiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteina de densitate foarte mica (VLDL) si este catabolizat predominant prin receptorul LDL de inalta afinitate. Mecanismul efectului simvastatinei de scadere a concentratiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atat reducerii concentratiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C), cat si activarii receptorului LDL, ducand la reducerea cantitatii produse si la accelerarea catabolizarii LDL-colesterolului.

Concentratia plasmatica a apolipoproteinei B scade, de asemenea, in mod semnificativ in timpul tratamentului cu simvastatina. In plus, simvastatina determina cresterea moderata a concentratiei plasmatice a HDL-C si reduce concentratia plasmatica a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificari, scad rapoartele colesterol total/HDL-C si LDL-C/HDL-C.

Riscul mare de boala cardiaca coronariana (BCC) sau boala cardiaca coronariana preexistenta

In cadrul studiului de protectie cardiovasculara SPC (Heart Protection Study HPS), au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatina la 20536 de pacienti (cu varsta de 40-80 ani), cu sau fara hiperlipidemie si diagnosticati cu boala cardiaca coronariana, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. In cadrul acestui studiu, 10269 pacienti au fost tratati cu simvastatina 40 mg pe zi si la 10267 pacienti s-a administrat placebo, pentru o perioada medie de 5 ani. Valoarea initiala a concentratiei plasmatice a LDL-C a fost sub 116 mg/dl la 6793 dintre pacienti (33%), intre 116 mg/dl si 135 mg/dl la 5063 dintre pacienti (25%) si mai mare de 135 mg/dl la 8680 dintre pacienti (42%).

Tratamentul cu simvastatina 40 mg pe zi a redus semnificativ riscul mortalitatii de orice cauza comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacientii tratati cu simvastatina comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacientii carora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorita unei reduceri cu 18% a ratei mortalitatii de cauza coronariana (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut = 1,2%). Nu s-au observat diferente semnificative statistic in ceea ce priveste mortalitatea nonvasculara.

De asemenea, simvastatina reduce riscul aparitiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale sau decesele din cauza BCC) cu 27% (p mai mic de 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariana (incluzand grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariana transluminala percutanata), precum si necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice sau altor proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30% (p < 0,0001), respectiv 16% (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25% (p mai mic de 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p mai mic de 0,0001).

Suplimentar, in cadrul subgrupului de pacienti cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de aparitie a complicatiilor macrovasculare, inclusiv a necesitatii procedurilor de revascularizare periferice (interventie chirurgicala sau angioplastie), numarul amputarilor membrelor inferioare sau a aparitiei ulceratiilor la nivelul picioarelor cu 21% (p = 0,0293). Reducerea proportionala a incidentei acestor evenimente a fost similara pentru fiecare subgrup de pacienti studiat, inclusiv pentru cei fara boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale periferice sau cerebrovasculare, barbati si femei, persoane cu varsta mai mica sau mai mare de 70 de ani la data includerii in studiu, in prezenta sau absenta hipertensiunii arteriale si, in mod special, la cei cu valori ale concentratiei plasmatice a LDL colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii in studiu.

In cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (studiul 4S), efectul terapiei cu simvastatina asupra mortalitatii totale a fost evaluat la 4444 pacienti cu BCC, cu o valoare initiala a concentratiei plasmatice a colesterolului total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In acest studiu multicentric, randomizat, in dublu-orb, controlat cu placebo, pacientii diagnosticati cu angina pectorala sau cu infarct miocardic (IM) in antecedente au urmat un regim alimentar, au primit o ingrijire standard si li s-a administrat fie simvastatina 20-40 mg pe zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durata mediana a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul aparitiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate in spital si infarcte miocardice silentioase, non-letale) cu 34%. In plus, simvastatina a redus semnificativ riscul evenimentelor cerebrovasculare letale si non-letale

(accidente cerebrale vasculare si atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenta semnificativa statistic intre grupuri in ceea ce priveste mortalitatea de cauza noncardiovasculara.

Studiul SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a evaluat efectul tratamentului cu doza de simvastatina 80 mg comparativ cu doza de simvastatina 20 mg (urmarire medie 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (MVE; definit ca BCC letala, IM non-letal, procedura de revascularizare coronariana, accident vascular cerebral letal sau non-letal, sau procedura de revascularizare periferica) la 12064 de pacienti cu antecedente de infarct miocardic. Nu a existat o diferenta semnificativa privind incidenta MVE intre cele 2 grupuri; doza de simvastatina 20 mg (n = 1553; 25,7%) comparativ cu doza de simvastatina 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Diferenta absoluta a concentratiilor plasmatice ale LDL-C intre cele doua grupuri pe parcursul studiului a fost de 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranta au fost similare intre cele doua grupuri de tratament, cu exceptia incidentei de aparitie a miopatiei care a fost de aproximativ 1% la pacientii tratati cu doza de simvastatina 80 mg, comparativ cu 0,02% la pacientii tratati cu doza de simvastatina 20 mg. Aproximativ jumatate dintre aceste cazuri de miopatie a avut loc in timpul primului an de tratament. Incidenta de aparitie a miopatiei in fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.

Hipercolesterolemie primara si hiperlipidemie mixta

In studiile comparative privind eficacitatea si siguranta administrarii simvastatinei in doze zilnice de 10, 20, 40 si 80 mg la pacientii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale concentratiilor plasmatice ale LDL-C au fost de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. In studiile in care au fost inclusi pacienti cu hiperlipidemie combinata (mixta), tratati cu doze de simvastatina de 40 mg si 80 mg, reducerile mediane ale valorilor concentratiilor plasmatice ale trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) si cresterile medii ale valorilor concentratiilor plasmatice ale HDL-C au fost de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).

Studii clinice la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani)

Intr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 de pacienti (99 de baieti in stadiul Tanner II sau superior si 76 de fete la care a trecut cel putin un an de la prima menstruatie) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (varsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost randomizati in grupul de tratament cu simvastatina sau in grupul cu administrare de placebo timp de 24 saptamani (studiul de baza). Includerea in studiu a necesitat o valoare initiala a concentratiilor plasmatice ale LDL-colesterolului cuprinsa intre 160 si 400 mg/dl si cel putin un parinte cu concentratii plasmatice ale LDL-colesterolului > 189 mg/dl. Doza de simvastatina (o data pe zi seara) a fost de 10 mg in primele 8 saptamani, 20 mg in urmatoarele 8 saptamani si 40 mg ulterior. Intr-o extensie la 24 de saptamani, au fost alesi 144 de pacienti sa continue tratamentul si li s-a administrat doza de 40 mg simvastatina sau placebo.

Simvastatina a redus semnificativ concentratiile plasmatice ale LDL-colesterolului, trigliceridelor si a apolipoproteinei B. Rezultatele din extensia la 48 de saptamani au fost comparabile cu cele observate in studiul de baza.

Dupa 24 de saptamani de tratament, concentratia plasmatica a LDL-colesterolulului a atins o valoare medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) in cadrul grupului tratat cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) in grupul la care s-a administrat placebo.

Dupa 24 de saptamani de tratament cu simvastatina (in doze care au crescut de la 10, 20 mg pana la 40 mg pe zi, cresterea efectuandu-se la intervale de 8 saptamani), simvastatina a redus, in medie,

concentratiile plasmatice ale LDL-colesterolulului cu 36,8% (placebo: 1,1% crestere fata de momentul initial), a apolipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5%), trigliceridelor cu 7,9% (placebo: 3,2%) si a crescut concentratiile plasmatice ale HDL-colesterolului cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare la copii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota nu sunt cunoscute.

Siguranta si eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatina administrat in copilarie pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea la maturitate nu a fost stabilita.

Proprietati farmacocinetice
Simvastatina este o lactona inactiva, care este rapid hidrolizata in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzator, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc in principal in ficat; viteza hidrolizei in plasma umana este foarte lenta. Proprietatile farmacocinetice au fost evaluate la adulti. Nu sunt disponibile informatii farmacocinetice la copii si adolescenti.

Absorbtie

La om, simvastatina este bine absorbita si este metabolizata in proportie mare la nivelul primului pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependenta de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de actiune al metabolitului activ. Dupa administrarea orala a unei doze de simvastatina, s-a constatat o disponibilitate a beta-hidroxiacidului in circulatia sistemica mai mica de 5% din doza.

Concentratiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse dupa aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu influenteaza absorbtia.

Parametrii farmacocinetici determinati dupa administrarea in doza unica sau dupa doze repetate de simvastatina au aratat ca medicamentul nu se acumuleaza dupa administrarea de doze repetate.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei si a metabolitului sau activ este mai mare de 95%.

Eliminare

Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 si 4.5). Metabolitii majori ai simvastatinei prezenti in plasma umana sunt beta-hidroxiacidul si alti patru metaboliti activi. La om, dupa administrarea orala de simvastatina radiomarcata, 13% din radioactivitate a fost excretata in urina si 60% in materiile fecale, in decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperata in materiile fecale reprezinta echivalenti ai medicamentului absorbit excretati in bila, precum si medicament neabsorbit. Dupa administrarea prin injectare intravenoasa a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul mediu de injumatatire al acestuia a fost de 1,9 ore. In medie, doar 0,3% din doza administrata intravenos a fost excretata in urina, sub forma de inhibitori.

Date preclinice de siguranta

Pe baza studiilor conventionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea, nu exista alte riscuri potentiale pentru pacient, cu exceptia celor asteptate ca urmare a mecanismului farmacologic. Dupa administrarea dozelor maxime tolerate atat la sobolan, cat si la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformatii fetale si nu a avut niciun efect asupra fertilitatii, functiei de reproducere sau dezvoltarii neonatale.