Tratament adjuvant al neoplasmului mamar invaziv, cu receptori hormonali prezenti, In stadiu incipient, la femei In postmenopauza.
Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono-dependent, invaziv, la femei In perioada de postmenopauza, la care s-a administrat anterior, timp de 5 ani, terapia adjuvanta standard cu tamoxifen.
Tratamentul de prima intentie al neoplasmului mamar, hormono-dependent, In stadiu avansat, la femei In postmenopauza.
Cancer de san dupa recidiva sau progresia bolii la femeile aflate In postmenopauza naturala sau indusa iatrogen, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Tratament neo-adjuvant al cancerului de san cu receptori hormonali pozitivi, HER-2 negativ, la femeile aflate In postmenopauza la care nu este indicata chimioterapia si nici interventia chirurgicala imediata.
Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu neoplasm mamar, fara receptori hormonali.
1
Doze
Pacienti adulti si varstnici
Doza de Zequipra recomandata este 2,5 mg o data pe zi. Nu este necesara ajustarea dozelor In cazul pacientelor varstnice.
La pacientele cu cancer de san avansat sau metastazat, tratamentul cu letrozol va continua pana cand progresia tumorii devine evidenta.
In cazul tratamentului adjuvant sau adjuvant extins, tratamentul cu letrozol va continua timp de 5 ani sau pana la recidva tumorii, oricare dintre acestea survine mai Intai.
In cazul tratamentului adjuvant, poate fi luat In considerare si un regim terapeutic secvential (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani) (vezi pct. 4.4 si 5.1).
In context neoadjuvant, tratamentul cu letrozol se poate continua Intre 4 si 8 luni pentru a obtine reducerea optima a tumorii. Daca raspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol se va Intrerupe si se va programa interventia chirurgicala si/sau se vor discuta cu pacienta optiuni terapeutice suplimentare.
Copii si adolescenti
Letrozol nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti. Siguranta si eficacitatea letrozol la copii si adolescenti cu varsta pana la 17 ani nu au fost stabilite. Sunt disponibile date limitate si nu se pot face recomandari privind dozele.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienta renala cu un clearance al creatininei ≥10 ml/min. Datele privind cazurile de insuficienta renala cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienta hepatica severa sunt insuficiente. Pacientele cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C) necesita supraveghere atenta (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Mod de administrare
Zequipra se administreaza pe cale orala si se poate lua cu sau fara alimente.
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Status endocrin de premenopauza;
Sarcina (vezi pct. 4.6 )
Alaptare (vezi pct. 4.6)
Statusul postmenopauza
La pacientele la care statusul endocrin de postmenopauza nu este clar, este necesara determinarea concentratiilor plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) si/sau estradiol Inaintea initierii tratamentului cu letrozol. Doar femeile cu status endocrin de postmenopauza trebuie sa primeasca letrozol.
Insuficienta renala
Administrarea Zequipra nu a fost investigata la un numar suficient de pacienti cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min. La astfel de pacienti, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu
atentie, Inainte de administrarea de letrozol.
Insuficienta hepatica
La pacientele cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C), expunerea sistemica si timpul de Injumatatire plasmatica prin eliminare aproape s-au dublat comparativ cu voluntarii sanatosi. Prin urmare, aceste paciente trebuie monitorizate cu atentie (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
Zequipra este un medicament potent, cu efect de scadere a concentratiei plasmatice de estrogeni. Inaintea initierii tratamentului adjuvant si a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu istoric de osteoporoza si/sau fracturi sau la cele care prezinta un risc crescut de osteoporoza se va evalua densitatea minerala osoasa; de asemenea, In timpul si dupa Incheierea tratamentului cu letrozol, aceste paciente vor fi monitorizate. Daca este necesar, trebuie initiat tratamentul adecvat sau profilactic pentru osteoporoza, iar pacientele vor fi monitorizate cu atentie. In schemele de tratament adjuvant, In functie de profilul de siguranta al pacientei poate fi avut In vedere si un regim terapeutic secvential (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen pe o perioada de 3 ani) (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1).
Tendinita și ruptura de tendon
Pot aparea tendinite și rupturi de tendon (rar). Trebuie initiate monitorizarea atenta a pacientilor și masuri adecvate (de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.8).
Alte atentionari
Administrarea concomitenta de letrozol cu tamoxifen, sau alte terapii antiestrogen care contin estrogen trebuie evitata, deoarece aceste substante pot diminua actiunea farmacologica a letrozolului (vezi pct. 4.5).
Lactoza
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa ia acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic “nu contine sodiu”.
Metabolizarea letrozolului este mediata partial prin intermediul CYP2A6 si CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific al enzimelor CYP450, nu afecteaza concetratiile plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaste care este efectul inhibitorilor puternici ai CYP450.
Pana In prezent, nu exista experienta clinica privind utilizarea Zequipra In asociere cu alte medicamente pe baza de estrogen sau antineoplazice, cu exceptia tamoxifenului. Tamoxifenul, alte terapii antiestrogenice sau pe baza de estrogen pot diminua actiunea farmacologica a letrozolului. In plus, s-a demonstrat ca administrarea concomitenta de tamoxifen cu letrozol scade semnificativ concentratiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitata administrarea letrozolului concomitent cu tamoxifen sau alte terapii antiestrogenice sau pe baza de estrogen.
In vitro, letrozolul inhiba izoenzimele 2A6 si, moderat, 2C19, ale citocromului P450, dar fara a se cunoaste relevanta clinica. Ca urmare, administrarea letrozolului In asociere cu medicamentele a caror eliminare este dependenta In principal de aceste izoenzime si care au un indice terapeutic Ingust se va face cu prudenta (de ex. fenitoina, clopidrogel).
Femei aflate in perioada de perimenopauza sau la varsta fertila
3
Zequipra trebuie administrat doar la femei cu un status de postmenopauza clar stabilit (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportari privind revenirea functiei ovariene In timpul tratamentului cu letrozol In ciuda unui status de postmenopauza clar la initierea terapiei, medicul trebuie sa discute daca este cazul despre masuri adecvate de contraceptie.
Sarcina
Pe baza experientei la om cu cazuri izolate de malformatii congenitale (fuziune labiala, organe genitale ambigue), letrozolul poate provoca malformatii congenitale, atunci cand este administrat In timpul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Letrozol este contraindicat In timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si pct. 5.3).
Alaptarea
Nu se cunoaste daca letrozolul si metabolitii sai sunt excretati In laptele matern. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascut/sugar.
Zequipra este contraindicat In timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Actiunea farmacologica a letrozolului este de a reduce productia de estrogen prin inhibarea aromatazei. La femeile aflate In premenopauza, inhibarea sintezei estrogenului conduce la cresteri ale concentratiilor de gonadotropina (LH, FSH), printr-un sistem de feedback. La randul lor, nivelurile crescute de FSH stimuleaza creșterea foliculara și pot induce ovulatia.
Letrozolul are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Deoarece s-a observat aparitia fatigabilitatii si a ametelilor In cazul administrarii letrozol, iar somnolenta a fost raportata mai putin frecvent, se recomanda precautie In cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
Rezumatul profilului de siguranta
Frecventele reactiilor adverse pentru letrozol se bazeaza In principal pe datele colectate din studiile clinice.
Pana la aproximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol pentru cancer de san metastazat și aproximativ 80% din pacientele tratate In cadrul schemei de tratament adjuvant, precum și al tratamentului adjuvant extins, au prezentat reactii adverse. Majoritatea reactiilor adverse au aparut In primele cateva saptamani de tratament.
Reactiile adverse cel mai frecvente raportate In studiile clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, oboseala, transpiratie excesiva și greata.
Reactii adverse suplimentare importante, care pot sa apara cu letrozol sunt: evenimente osoase, cum ar fi osteoporoza și /sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare și tromboembolice). Categoria de frecventa pentru aceste reactii adverse este descrisa In Tabelul 1.
Prezentarea reactiilor adverse sub forma de tabel
Frecventele reactiilor adverse pentru letrozol se bazeaza In principal pe datele colectate din studiile clinice.
Urmatoarele reactii adverse, enumerate In tabelul 1, au fost raportate cu letrozol In studiile clinice și din experienta de dupa punerea pe piata:
Tabelul 1
Reactiile adverse sunt clasificate In functie de frecventa, Incepand cu cele mai frecvente, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente ≥10%; frecvente ≥1% si mai mic de 10%; mai putin frecvente ≥0,1% si
mai mic de 1%; rare ≥0,01% si mai mic de 0,1%; foarte rare mai mic de 0,01%, si necunoscute (care nu se pot estima din datele disponibile).
| Infectii si infestari | |
| Mai putin frecvente | Infectii ale aparatului urinar |
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi) | |
| Mai putin frecvente | Dureri tumorale 1 |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Mai putin frecvente | Leucopenie |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Cu frecventa necunoscuta | Reactie anafilactica |
| Tulburari metabolice si de nutritie | |
| Foarte frecvente | Hipercolesterolemie |
| Frecvente | Anorexie, crestere a apetitului alimentar |
| Tulburari psihice | |
| Frecvente | Depresie |
| Mai putin frecvente | Anxietate ( incluzand nervozitate), iritabilitate |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Frecvente | Cefalee, ameteli |
| Mai putin frecvente | Somnolenta, insomnie, tulburari de memorie, disestezie (incluzand parestezie, hipoestezie), tulburari ale gustului, accident vascular cerebral |
| Tulburari oculare | |
| Mai putin frecvente | Cataracta, iritatie oculara, vedere Incetosata |
| Tulburari cardiace | |
| Frecventa | Palpitatii |
| Mai putin frecvente | Tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv anginapectorala nou diagnosticata sau agravata, angina ce necesita interventie chirurgicala, infarct miocardic si ischemie miocardica) |
| Tulburari vasculare | |
| Foarte frecvente | Buferi |
| Frecvente | Hipertensiune arteriala |
| Mai putin frecvente | Tromboflebita (incluzand tromboflebita superficiala si tromboflebitavenoasa profunda) |
| Rare | Embolie pulmonara, tromboza arteriala, infarct cerebral |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |
| Mai putin frecvente | Dispnee, tuse |
| Tulburari gastro-intestinale | |
| Frecvente | Greata, dispepsie 1, constipatie, dureri abdominale, diaree, varsaturi |
| Mai putin frecvente | Xerostomie, stomatita1 |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Mai putin frecvente | Crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, icter |
| Cu frecventa necunoscuta | Hepatita |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Foarte frecvente | Transpiratii profuze |
| Frecvente | Alopecie, exantem (incluzand eruptii eritematoase, maculo-papulare, psoriaziforme si veziculare), xerodermie |
| Mai putin frecvente | Prurit, urticarie |
| Cu frecventa necunoscuta | Angioedem, necroliza epidermica toxica, eritem polimorf |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |
5
| Foarte frecvente | Artralgie |
| Frecvente | Mialgie, dureri osoase 1, osteoporoza, fracturi osoase, artrita |
| Mai putin frecvente | Tendinita |
| Rare | Ruptura de tendon |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |
| Mai putin frecvente | Crestere a frecventei mictiunilor |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | |
| Frecvente | Sangerari vaginale |
| Mai putin frecvente | Hipersecretie vaginala, uscaciune a mucoasei vaginale, mastodinie |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |
| Foarte frecvente | Oboseala *incluzand astenie, stare de rau) |
| Frecvente | Edem periferic, dureri toracice |
| Mai putin frecvente | Edem general, uscaciune a mucoaselor, sete, pirexie |
| Investigatii diagnostice | |
| Frecvente | Crestere a greutatii corporale |
| Mai putin frecvente | Scadere a greutatii corporale |
1 Reactii adverse la medicament raportate doar In cadrul tratamentului pentru cancer de san metastatic
Anumite reactii adverse au fost raportate cu incidente semnificativ diferite In cadrul tratamentului adjuvant. In urmatoarele tabeluri sunt incluse informatii cu privire la diferentele semnificative Intre monoterapia cu letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen si In cadrul terapiei secventiale cu letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2 Monoterapia adjuvanta cu letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen – evenimente adverse cu diferente semnificative| Letrozol, rata de frecventa | Tamoxifen, rata de frecventa | |
| Fracturi osoase | 10,1% (13,8%) | 7,1% (10,5%) |
| Osteoporoza | 5,1% (5,1%) | 2,7% (2,7%) |
| Evenimente tromboembolice | 2,1% (2,9%) | 3,6% (4,5%) |
| Infarct miocardic | 1,0% (1,5%) | 0,5% (1,0%) |
| Hiperplazie endometriala/ cancer endometrial | 0,2% (0,4%) | 2,3% (2,9%) |
| Obs: Durata medie a tratamentului 60 de luni. Perioada de raportare include perioada de tratament plus 30 de zile dupa oprirea tratamentului.Procentajele din paranteze indica frecventa evenimentului In orice moment dupa randomizare, inclusiv perioada de tratament de dupa studiu. Perioada medie de urmarire a fost de 73 luni. | ||
| Monoterapia cu letrozol | letrozol->tamoxifen | tamoxifen->letrozole | |
| Fracturi osoase | 9,9% | 7,6%* | 9,6% |
| Tulburari endometriale proliferative | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hipercolesterolemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Bufeuri | 37,7% | 41,7%** | 43,9%** |
| Sangerari vaginale | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Semnificativ mai putin comparativ cu monoterapia cu letrozol** Semnificativ mai multe comparativ cu monoterapia cu letrozolObs: Perioada de raportare este In cadrul perioadei de tratament sau In decurs de 30 zile dupa oprirea tratamentului. | |||
Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactii adverse cardiace
In cadrul tratamentului adjuvant, suplimentar fata de datele prezentate In Tabelul 2, urmatoarele evenimente adverse au fost raportate pentru letrozol si respectiv tamoxifen (durata medie a tratamentului de 60 de luni plus 30 de zile): angina pectorala ce necesita inteventie chirurgicala (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienta cardiaca (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arteriala (5,6% comparativ cu 5,7%); accident cerebrovascular /accident ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
In cadrul tratamentului adjuvant extins cu letrozol (durata medie a tratamentului de 5 ani) si respectiv placebo (durata medie a tratamentului 3 ani) au fost raportate: angina pectorala ce necesita inteventie chirurgicala (0,8% comparativ cu 0,6%); angina pectorala nou diagnosticata sau agravata (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,.7%); eveniment tromboembolic* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident cerebrovascular /accident ischemic tranzitoriu * (1,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost statistic semnificativ diferite In cele doua brate de tratament.
Reactii adverse la nivel osos
Pentru datele privind siguranta la nivel osos In cadrul tratamentului adjuvant, va rugam sa consultati Tabelul 2.
In cadrul tratamentului adjuvant extins, semnificativ mai multi pacienti tratati cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoza (fracturi osoase, 10,4% si osteoporoza, 12,2%) comparativ cu pacientii din bratul de tratament cu placebo (5,8% si respectiv 6,4%). Durata medie a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Grupa farmacoterapeutica: Terapie endocrina. Antagonist hormonal si medicamente asociate: inhibitor al aromatazei, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Eliminarea stimularii cresterii tumorale mediate de estrogeni este o conditie necesara pentru obtinerea raspunsului terapeutic tumoral In cazurile In care cresterea tesutului tumoral depinde de prezenta estrogenilor si In cazul In care se recurge la terapie endocrina. La femeile In postmenopauza, estrogenii sunt sintetizati, In principal, prin actiunea aromatazei, care transforma androgenii
7
suprarenalieni - mai ales androstendiona si testosteronul - In estrona si estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor In tesuturile periferice si In tesutul neoplazic poate fi obtinuta prin inhibarea specifica a aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhiba aromataza prin legarea competitiva de gruparea hem a subunitatii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determina o reducere a biosintezei estrogenilor In toate tesuturile.
Administrarea la femeile sanatoase In postmenopauza a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol a determinat scaderea concentratiilor plasmatice ale estronei si estradiolului cu 75%, 78%, respectiv 78% fata de valorile de baza. Scaderea maxima este obtinuta dupa 48-78 ore.
In postmenopauza, administrarea, la pacientele cu neoplasm mamar In stadiu avansat, a dozelor zilnice de 0,1 mg si 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scaderea concentratiilor plasmatice ale estradiolului, estronei si sulfatului de estrona cu 75-95% fata de valorile de baza. In cazul administrarii dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentratiilor plasmatice ale estronei si sulfatului de estrona sunt sub limita de decelare a testelor, indicand faptul ca, In cazul administrarii acestor doze, s- a obtinut o supresie estrogenica mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenica s-a mentinut de-a lungul tratamentului.
Letrozol inhiba cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificari semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului si ACTH- ului sau ale activitatii reninei plasmatice la pacientele In postmenopauza, tratate cu o doza zilnica de letrozol de 0,1 mg pana la 5 mg. Testul de stimulare la ACTH efectuat dupa 6 si 12 saptamani de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 2,5 mg si 5 mg, nu a aratat o scadere a sintezei de cortizol și aldosteron. De aceea, nu este necesara administrarea suplimentara de glucocorticoizi si mineralcorticoizi.
Nu s-au observat modificari ale concentratiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodiona si testosteron) la femeile sanatoase aflate In postmenopauza, dupa administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol sau ale concentratiei plasmatice a androstendionului la paciente In postmenopauza tratate cu doze zilnice Intre 0,1 mg si 5 mg, indicand ca blocarea biosintezei estrogenilor nu determina acumularea precursorilor androgenici. Atat functia tiroidiana, evaluata prin determinarea TSH, T4 si T3 cat și concentratiile plasmatice ale LH si FSH nu sunt modificate de letrozol .
Tratament adjuvant
Studiul BIG 1-98
Studiul BIG 1-98 a fost un studiu multicentric, dublu-orb In care peste 8000 de femei cu cancer de san cu receptori hormonali pozitivi, In stadiu incipient, aflate In postmenopauza au fost randomizate sa primeasca unul din urmatoarele tratamente:
A. tamoxifen timp de 5 ani; B. Letrozol timp de 5 ani; C. tamoxifen timp de 2 ani urmat de letrozol timp de 3 ani; D. Letrozol timp de 2 ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost timpul de supravietuire fara boala (TSFB); criteriile finale secundare de evaluare au fost durata pana la aparitia metastazelor la distanta (TDM), supravietuirea fara metastaze la distanta (SFMD), supravietuirea globala (SG), supravietuirea fara boala sistemica (SFBS), dezvoltarea cancerului de san contralateral invasiv si durata de timp pana la recurenta cancerului de san.
Rezultate privind eficacitatea dupa o perioada medie de urmarire de 26 si 60 de luni
Datele din Tabelul 4 reflecta rezultatele Analizei Principale de Baza (Primary Core Analysis -PCA) pe baza datelor obtinute din bratele cu monoterapie (A si B) si din cele doua brate la car s-a schimbat tratamentul (C si D) dupa o durata medie de tratament de 24 luni si o perioada medie de urmarire de 26 luni si dupa o durata medie de tratament de 32 luni si o perioada medie de urmarire de 60 luni.
Ratele DFS pe 5 ani au fost de 84% pentru letrozol si de 81,4% pentru tamoxifen.
Analiza Principala de Baza
perioada medie de urmarire de 26 luni perioada medie de urmarire de 60 luni Tabelul 4 Analiza Principala de Baza: Supravietuirea fara boala si supravietuirea globala, dupa o perioada medie de urmarire de 26 luni si dupa o perioada medie de urmarire de 60 luni (populatia ITT)| Letrozol Tamoxifen N=4003 N=4007 | 1HR(II 95%) | Letrozol N=4003 | Tamoxifen N=4007 | 1RR(II 95%) | ||
| P | P | |||||
| Supravietuire fara boala | 351 | 428 | 0.81 | 585 | 664 | 0,86 |
| (criteriu final principal) | (0,70, 0,93) | (0,77, 0,96) | ||||
| 2(definitia din protocol )Supravietuire globala | 166 | 192 | 0,0030,86 | 330 | 374 | 0,0080,87 |
| (criteriu final secundar) Numar de decese | (0,70, 1,06) | (0,75, 1,01) | ||||
RR = risc relativ; II = interval de Incredere
1 Testul logrank, stratificat In functie de optiunea de randomizare si utilizarea chimioterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recurenta loco-regionala, metastaze la distanta, cancer de san contralateral invasiv, dezvoltarea unei malignitati secundare primare (nu la nivelul sanului), deces indiferent de cauza fara un eveniment de cancer anterior.
Rezultate dupa o perioada medie de urmarire de 73 luni (doar bratele de monoterapie)
Analiza bratelor de monoterapie (MAA) actualizarea pe termen lung a eficacitatii monoterapiei cu letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen (durata medie a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentata In Tabelul 5.
Tabelul 5 Analiza Bratelor de monoterapie: Supravietuirea fara boala si supravietuirea globala dupa o perioada medie de urmarire de 73 de luni (populatia ITT)| Letrozol | Tamoxifen Risc relativ1 Valoarea p | ||
| N=2459 | (95% CI) | ||
| Supravietuire fara boala 5092(criteriu final principal) | 565 | 0,88 (0,78, 0,99) | 0,03 |
| Timpul pana la aparitia 257metastazelor la distanta (criteriu final secundar) | 298 | 0,85 (0,72, 1,00) | 0,045 |
| Supravietuirea generala 303(criteriu final secundar) - decese | 343 | 0,87 (0,75, 1,02) | 0,08 |
| 3 509Analiza cenzurata a SFB | 543 | 0,85 (0,75, 0,96) | |
| 3 303Analiza cenzurata a SG | 338 | 0,82 (0,70, 0,96) | |
1 Testul logrank, stratificat In functie de optiunea de randomizare si utilizarea chimioterapiei (da/nu)
2 SFB: recurente loco-regionale, metastaze, cancer de san contralateral invaziv, malignitati secundare primare (nu la nivelul sanului), deces indiferent de cauza fara un eveniment de cancer anterior.
3 Observatiile din bratul de tratament cu tamoxifen au fost cenzurate la data trecerii pe tratament selectiv cu letrozol
Analiza tratamentelor secventiale (ATS)
Analiza tratamentelor secventiale (ATS) evalueaza ce-a de-a doua Intrebare principala din studiul BIG 1-98, si anume, daca tratamentul secvential cu tamoxifen si letrozol este superior monoterapiei. Nu au
9
existat diferente semnificative In ceea ce priveste SFB, SG, SFBS, sau SFMD dupa schimbarea tratamentului comparativ cu monoterapia (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secventiale In ceea ce priveste supravietuirea fara boala cu letrozol ca agent endocrin initial (populatia din ATS) N Numar de1
evenimenteRisc relativ2 (Interval de Incredere
97,5%) Valoare p, model Cox [Letrozol →] Tamoxifen 1460 160 0,92 (0,72, 1,17) 0,42 Letrozol 1463 1781 Definitia din protocol, inclusiv malignitati secundare primare (nu la nivelul sanului), dupa schimbarea tratamentului / dupa doi ani
2 Ajustat In functie de utilizarea chimioterapiei
Nu au existat diferente semnificative In ceea ce priveste SFB, SG, SFBS, sau SFMD In oricare din ATS din comparatiile pe perechi dupa randomizare (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analiza Tratamentelor Secventiale dupa randomizare (ATS-R) In ceea ce priveste supravietuirea fara boala (populatia ATS-R ITT)| Letrozol → Tamoxifen | Letrozol | |
| Numar de pacienti | 1540 | 1546 |
| Numar de pacienti cu SFB (definitia din protocol) | 236 | 248 |
| 1Risc relativ (II 99%) | 0,96 (0,76, 1,21) | |
| Letrozol → Tamoxifen | 2Tamoxifen | |
| Numar de pacienti | 1540 | 1548 |
| Numar de pacienti cu SFB (definitia din protocol) | 236 | 269 |
| 1Risc relativ (II 99%) | 0,87 (0,69, 1,09) | |
| 1Ajustat In functie de utilizarea chimioterapiei (da/nu)2624 (40%) pacienti au fost trecuti selectiv pe letrozol dupa dezvaluirea codului de tratament din bratul cu tamoxifenIn 2005 | ||
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-autorizare pentru evaluarea sigurantei, conceput pentru a compara efectele tratamentului adjuvant cu letrozol si tamoxifen asupra densitatii minerale osoase (DMO) si a profilelor lipidice. Un numar total de 262 paciente au fost repartizate sa primeasca fie letrozol timp de 5 ani sau tamoxifen timp de 2 ani urmat de letrozol timp de 3 ani.
La 24 de luni a existat o diferenta semnificativa statistic In ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare; DMO la nivelul coloanei lombare (L2-L4) prezenta o scadere medie de 4,1% pentru letrozol comparativ cu o crestere medie de 0,3% pentru tamoxifen.
Niciuna dintre pacientele care la momentul initial aveau DMO In limite normale nu a prezentat osteoporoza pe parcursul celor 2 ani de tratament si doar 1 pacienta cu osteopenie la momentul initial (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoza pe parcursul tratamentului (evaluare facuta de comisia centrala).
Rezultatele pentru DMO totala la nivelul soldului au fost similare celor pentru coloana lombara dar mai putin pronuntate.
Nu a existat nicio diferenta semnificativa Intre tratamente In ceea ce priveste rata fracturilor – 15% In
bratul de tratament cu letrozol, 17% In bratul de tratament cu tamoxifen.
Media valorilor colesterolului total In bratul de tratament cu tamoxifen a scazut cu 16% dupa 6 luni comparativ cu momentul initial iar aceasta scadere s-a mentinut la vizitele ulterioare pana la 24 de luni. In bratul de tratament cu letrozol, valorile colesterolului total au fost relativ stabile In timp, rezultand o diferenta semnificativa statistic In favoarea tamoxifen la fiecare interval de timp.
Tratament adjuvant extins (MA-17)
Intr-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat placebo (MA-17), efectuat la peste 5100 femei In postmenopauza si cu cancer de san cu receptori hormonali pozitivi sau cu cancer de san primar cu status necunoscut, care finalizasera tratamentul adjuvant cu tamoxifen (Intre 4,5 si 6 ani), pacientele au fost randomizate pentru a li se administra fie tratamentul cu letrozol fie placebo timp de 5 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost supravietuirea fara boala, definite ca intervalul dintre randomizare si prima aparitie a recurentelor loco-regionale, a metastazelor la distanta, sau a cancerului de san contralateral.
Prima analiza interimara planificata dupa o perioada medie de urmarire de aproximativ 28 de luni (25% dintre paciente au fost urmarite cel putin 38 de luni), a demonstrat ca tratamentul cu letrozol a redus semnificativ riscul de recurenta a cancerului de san cu 42% comparativ cu placebo (RR 0,58; II 95% 0,45, 0,76; P=0,00003). Beneficiul In favoarea letrozol s-a mentinut indiferent de prezenta sau absenta metastazelor ganglionare. Nu a existat nicio diferenta semnificativa In ceea ce priveste supravietuirea globala: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; II 95% 0,56, 1,19).
Astfel, dupa prima analiza interimara, tratamentul din studiu a fost dezvaluit iar studiul a continuat In regim deschis iar pacientele din bratul placebo puteau sa treaca pe tratament cu letrozol timp de 5 ani. Peste 60% din pacientele eligibile (fara boala la momentul dezvaluirii tratamentului) au ales sa treaca pe letrozol. Analiza finala a inclus 1551 femei care au trecut de la placebo la letrozol dupa o medie de 31 de luni (interval Intre 12 si 106 luni) dupa finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Durata medie a tratamentului cu letrozol dupa schimbarea terapiei a fost de 40 luni.
Analiza finala efectuata dupa o perioada medie de urmarire de 62 luni a confirmat reducerea semnificativa a riscului de recurenta a cancerului de san cu letrozol.
Tabelul 8 Supravietuirea fara boala si supravietuirea globala (populatie cu ITT modificata)| Urmarire medie 28 luni | Urmarire medie 62 luni | ||||||
| Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | RR2(II 95%)Valoarea P | Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | RR2(II 95%)Valoarea P | ||
| 3 | |||||||
| Supravietuirea fara boala | |||||||
| Evenimente | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58 | 209 | 286 | 0,75 | |
| (0,45, 0,76) | (8,1%) | (11,1%) | (0,63, 0,89) | ||||
| 0,00003 | |||||||
| Rata SFB pe 4 ani | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | |||
| 3Supravietuirea fara boala , inclusiv decese indiferent de cauzaEvenimente 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62(0,49, 0,78)Rata SFB pe 5 ani 90,5% 80,8% | 344 (13,3%) | 402 | 0,89 | ||||
| (15,5%) | (0,77, 1,03) | ||||||
| 88,8% | 86,7% | ||||||
| Metastaze la distanta | |||||||
| Evenimente | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 | 142 | 169 | 0,88 | |
| (0,44, 0,84) | (5,5%) | (6,5%) | (0,70, 1,10) | ||||
| Supravietuirea globala | |||||||
| Decese | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 | |
| (0,56, 1,19) | (0,95, 1,36) | ||||||
11
Decese
4
- -
- -
- -
236
5
170
6
(9,1%)
(6,6%)
0,78
(0,64, 0,96)
3
Definitia din protocol a supravietuirii fara boala: recurente loco-regionale, metastaze, cancer de san contralateral.
4
Analiza exploratorie, cenzurarea intervalelor de urmarire la data schimbarii tratamentului (daca a avut loc) la bratul placebo.
5
Perioada medie de urmarire 62 luni.
6
Perioada medie de urmarire pana la schimbarea tratamentului (daca a avut loc) 37 luni.
La dezvaluirea codului de tratament al studiului In 2003, 1551 paciente care fusesera randomizate In bratul placebo (60% dintre cele eligibile pentru schimbarea tratamentului, adica cele fara boala) au fost trecute pe letrozol dupa o medie de 31 de luni dupa randomizare. Analizele prezentate aici au ignorat Incrucisarea selectiva.
2 Stratificat In functie de statusul receptorilor, al metastazelor ganglionare si al chimioterapiei adjuvante anterioare.
1
RR = Risc relativ; II = Interval de Incredere
In sub-studiul MA-17 pentru evaluarea efectelor la nivel osos, In care s-au administrat concomitent calciu si vitamina D, s-au observat scaderi mai mari ale DMO fata de momentul initial cu letrozol comparativ cu placebo. Singura diferenta semnificativa statistic s-a produs la 2 ani si a fost In cazul DMO totale la nivelul soldului (scadere medie cu letrozol de 3,8% omparativ cu scaderea medie cu placebo de 2,0%).
In sub-studiul MA-17 pentru evaluarea profilului lipidic, nu au existat diferente semnificative Intre letrozol si placebo In ceea ce priveste colesterolul total sau fractiunea lipidica.
In sub-studiul actualizat privind calitatea vietii, nu au existat diferente semnificative Intre tratamente In ceea ce priveste scorul la sumarul componentei fizice sau scorul la sumarul componentei mentale, sau al scorului la oricare din domeniile din scala SF-36. La scala MENQOL, un numar semnificativ mai mare de femei din bratul de tratament cu letrozol comparativ cu bratul placebo erau cel mai deranjate (In general In primul a de tratament) de simptomele generate de deprivarea de estrogen – bufeuri si uscaciune vaginala. Simptomul care deranja cele mai multe paciente din ambele brate de tratament au fost mialgiile, cu o diferenta semnificativa In favoarea placebo.
Tratament neoadjuvant
Un studiu dublu orb (P024) s-a efectuat la 337 paciente cu cacer de san aflate In postmenopauza care au fost alocate aleatoriu sa primeasca fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni sau tamoxifen timp de 4 luni. La momentul initial, toate pacientele aveau tumori In stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER si/sau PgR pozitiv si niciuna dintre paciente nu s-ar fi calificat pentru interventie chirurgicala cu conservarea sanului. Pe baza evaluarii clinice, raspunsurile obiective au fost de 55% In bratul de tratament cu letrozol comparativ cu 36% pentru bratul de tratament cu tamoxifen (Pmai mic de 0,001). Acest rezultat a fost confirmat ecografic (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, P=0,04) si prin mamografie (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, Pmai mic de 0,001). In total, 45% din pacientele din grupul de tratament cu letrozol comparativ cu 35% din pacientele din grupul de tratament cu tamoxifen (P=0,02) au fost supuse interventiei chirurgicale cu conservarea sanului). Pe parcursul perioadei pre-operative de 4 luni, 12% din pacientele tratate cu letrozol si 17% din pacientele tratate cu tamoxifen prezentau progresia bolii la evaluarea clinica.
Tratament de prima intentie
S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea de letrozole 2,5 mg cu tamoxifen 20 mg, ca tratament de prima intentie, la femeile In postmenopauza, cu cancer mamar In stadiu avansat. La 907 femei, letrozole a fost superior comparativ cu tamoxifen In ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (criteriu final principal) si In ceea ce priveste raspunsul obiectiv total, timpul pana la esecul terapeutic si beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt In Tabelul 9:
Tabel 9 Rezultatele obtinute dupa o perioada mediana de urmarire de 32 luni
| Variabila | Parametrii statistici | Letrozol N=453 | Tamoxifen N=454 |
| Intervalul de timp pana la | Mediana | 9,4 luni | 6,0 luni |
| progresia bolii | (II 95% pentru mediana) | (8,9, 11,6 luni) | (5,4, 6,3 luni) |
| Risc relativ (RR) | 0,72 | ||
| (II 95% pentru RR) | (0,62, 0,83) | ||
| P | mai mic de 0,0001 | ||
| Frecventa raspunsului obiectiv | RC+RP | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (FRO) | |||
| (II 95% pentru frecventa) | (28, 36%) | (17, 25%) | |
| Indicele de risc | 1.78 | ||
| (II 95% pentru indicele | (1,32, 2,40) | ||
| de risc) | 0,0002 |
P
Timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai mare, iar rata de raspuns semnificativ mai mare In cazul tratamentului cu letrozol indiferent daca se administrase sau nu terapie adjuvanta anti- estrogenica. Timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai mare In cazul administrarii letrozolului, indiferent de localizarea dominanta a bolii. Durata medie de timp pana la progresie a fost de 12,1 luni pentru letrozol și de 6,4 luni pentru tamoxifen, la pacientele cu afectiuni doar la nivelul tesutului moale și o medie de 8,3 luni pentru letrozol și de 4,6 luni pentru tamoxifen la pacientele cu metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis ca la semnele de evolutie a bolii pacientele sa poata trece la celalalt tratament sau sa Intrerupa tratamentul administrat In cadrul studiului. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut In celalalt grup de tratament, iar trecerea a fost practic Incheiata dupa 36 de luni. Durata medie pana la trecere a fost de 17 luni (de la letrozol la tamoxifen) si respectiv 13 luni (de la tamoxifen la letrozol).
Tratamentul cu letrozol ca terapie de prima linie In cancerul de san avansat a avut drept rezultat un timp mediu de supravietuire generala de 34 de luni, comparativ cu 30 de luni pentru tamoxifen (testul logrank p=0,53, nesemnificativ). Absenta unui avantaj al letrozolului asupra timpului de supravietuire general se poate explica prin protocolul studiului, care permite Incrucisarea bratelor de tratament.
Tratament de a doua intentie
S-au efectuat doua studii clinice bine controlate, pentru compararea administrarii a doua doze de letrozol (0,5 mg si 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimida, la femei In postmenopauza cu neoplasm mamar In stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul pana la progresia bolii nu a fost diferit In mod semnificativ Intre grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg si grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (p=0,07). S-au observat diferente semnificative statistic In favoarea administrarii letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea acetatului de megestrol In ceea ce priveste frecventa raspunsului tumoral global obiectiv (24% fata de 16%, p=0,04) si timpul pana la esecul terapeutic (p=0,04). Supravietuirea globala nu a fost diferita Intre cele 2 brate ale studiului (p=0,2).
In al doilea studiu, frecventa raspunsului terapeutic nu a fost diferita semnificativ Intre grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol si cel la care s-a administrat aminoglutetimida (p=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei In ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (p=0,008), timpul pana la esecul terapeutic (p=0,003) si supravietuirea globala (p=0,002).
Cancer de san la pacienti de sex masculin
Nu a fost studiata utilizarea letrozolului la pacienti de sex masculin cu cancer de san.
13
Absorbtie
Letrozolul este absorbit rapid si complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absoluta: 99,9%). Alimentele scad usor viteza absorbtiei (valoarea mediana a tmax: 1 ora In cazul administrarii In conditii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore In cazul administrarii dupa masa; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l In cazul administrarii In conditii de repaus alimentar, respectiv, 98,7±18,6 nmol/l In cazul administrarii dupa masa), dar intensitatea absorbtiei (ASC) nu este modificata. Efectul minor asupra vitezei de absorbtie nu este considerat a fi relevant clinic si, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distributie
Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, In principal, de albumine (55%). Concentratia letrozolului In eritrocite este de 80% din cea plasmatica. Dupa administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasma este data de compusul netransformat. Expunerea sistemica la metaboliti este redusa. Letrozolul este distribuit rapid si extensiv In tesuturi. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizare
Clearance-ul metabolic pana la obtinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principala de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 si 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile sa transforme letrozolul In acest metabolit. Formarea de metaboliti minori neidentificati si excretia directa renala si In fecale joaca doar un rol minor In eliminarea totala a letrozolului. Dupa 2 saptamani de la administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C unor femei sanatoase aflate In postmenopauza, 88.2 ± 7.6% din radioactivitate a fost regasita in urina și 3,8± 0.9% In materiile fecale. Cel putin 75% din radioactivitatea regasita In urina de pana la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doza) a fost atribuita metabolitului carbinol glucuronidat, aproximativ 9% unor metaboliti neidentificati si 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de Injumatatire plasmatica prin eliminare terminala este de aproximativ 2 zile. Dupa administrarea zilnica a 2,5 mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate dupa 2-6 saptamani. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decat concentratia realizata dupa administrarea unei singure doze de 2,5 mg si sunt de 1,5-2 ori mai mari decat valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentratiei realizate dupa administrarea unei singure doze, indicand o usoara neliniaritate In farmacocinetica letrozolului dupa administrarea zilnica a 2,5 mg. Deoarece concentratiile plasmatice constante sunt mentinute In timp, se poate concluziona ca nu are loc o acumulare continua de letrozol
Grupe speciale de pacienti
Varstici
Varsta nu influenteaza farmacocinetica letrozolului.
Insuficienta renala
Intr-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienta renala (clearance al creatininei la 24 ore Intre 9 si 116 ml/min) nu s-au observat modificari ale farmacocineticii letrozolului dupa administrarea unei singure doze de 2,5 mg.
Insuficienta hepatica
Intr-un studiu similar care a inclus subiecti cu grade diferite de insuficienta hepatica, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienta hepatica moderata (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decat la voluntarii fara insuficienta hepatica, dar s-au mentinut In intervalul de valori observate la voluntarii sanatosi. Intr-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului dupa administrare unica la opt subiecti de sex masculin cu ciroza hepatica si insuficienta hepatica severa (clasa C Child Pugh) si la voluntarii sanatosi (N=8), ASC si t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. De aceea, se recomanda administrarea cu precautie a letrozolului la pacientii cu insuficienta hepatica severa, doar dupa
evaluarea individuala a raportului risc/beneficiu.
Date preclinice de sigurantaIntr-o varietate de studii de siguranta preclinica, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost observate dovezi de toxicitate sistemica sau de toxicitate asupra unor organe tinta.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acuta la rozatoarele expuse la doze de pana la 2000 mg/kg. La caine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderata, la doze de 100 mg/kg.
In studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la sobolan si caine, cu durata de pana la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite actiunii farmacologice a substantei.
Valoarea concentratiei plasmatice care nu a determinat reactii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atat investigatiile in vitro cat si cele in vivo asupra potentialului mutagen al letrozolului nu au identificat niciun semn de genotoxicitate.
Intr-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 saptamani, efectuat la sobolan, nu s-au observat tumori induse de tratament, la sobolanii masculi. La femelele de sobolan s-a observat o incidenta redusa a tumorilor mamare benigne si maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Letrozolul a avut efecte embriotoxice si fetotoxice In urma administrarii orale la femele de sobolan si iepure gestante, la doze clinic relevante. La femelele de șobolan cu fetusi vii, a existat o creștere a incidentei malformatiilor fetale, inclusiv craniu bombat și fuziunea vertebrelor cervicale /centrale. La iepure nu a fost observata cresterea incidentei malformatiilor fetale. Nu se cunoaste daca acest lucru a fost o consecinta indirecta a proprietatilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Observatiile preclinice au fost limitate la cele asociate actiunii farmacologice cunoscute, la om acestea fiind singurele probleme de siguranta rezultate din studiile preclinice la animale.