Zessly 100mg, 1 flacon, Sandoz

Indicatii
Poliartrita reumatoidaZessly, in asociere cu metotrexatul, este indicat pentru diminuarea semnelor si simptomelor, precum si imbunatatirea starii fizice la:

pacienti adulti care prezinta boala in forma activa, in cazul in care raspunsul terapeutic a fost inadecvat dupa administrarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (DMARDs), inclusiv metotrexat.
pacienti adulti cu boala severa, activa si progresiva, netratati anterior cu metotrexat sau alte DMARDs.

La aceste grupuri de pacienti, s-a demonstrat prin determinari radiografice o reducere a vitezei de progresie a leziunilor articulare (vezi pct. 5.1).

Boala Crohn la adultiZessly este indicat pentru:
tratamentul bolii Crohn activa moderata pana la severa, la pacienti adulti care nu au prezentat raspuns terapeutic in ciuda efectuarii unei cure terapeutice complete si adecvate cu un corticosteroid si/sau un imunosupresor sau care nu tolereaza sau prezinta contraindicatii pentru astfel de terapii.
tratamentul bolii Crohn active, fistulizate, la pacienti adulti care nu au prezentat raspuns terapeutic in ciuda efectuarii unei cure terapeutice complete si adecvate cu tratament conventional (inclusiv antibiotice, drenaj si terapie imunosupresoare).

Boala Crohn la copii si adolescentiZessly este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, severe, la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, care nu au prezentat raspuns la terapia conventionala cu corticosteroid administrat in asociere cu un imunosupresor si la terapia nutritionala primara sau care prezinta o intoleranta, sau le sunt contraindicate aceste terapii. Infliximabul a fost studiat doar in administrare concomitenta cu terapie imunosupresoare conventionala.

Colita ulcerativaZessly este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active moderate pana la severa la pacienti adulti care au prezentat raspuns terapeutic inadecvat la terapia conventionala care include corticosteroizi si 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina (AZA), sau care nu tolereaza sau prezinta contraindicatii pentru astfel de terapii.

Colita ulcerativa la copii si adolescentiZessly este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active severe la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, care au prezentat raspuns inadecvat la terapia conventionala care include corticosteroizi si 6-MP sau AZA sau care prezinta intoleranta sau contraindicatii medicale pentru astfel de tratamente.

Spondilita anchilozantaZessly este indicat pentru tratamentul spondilitei anchilozante active, severe la pacienti adulti care au prezentat raspuns terapeutic inadecvat la terapia conventionala.

Artrita psoriazicaZessly este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active si progresive la pacienti adulti in cazul in care raspunsul terapeutic a fost inadecvat dupa administrarea DMARDs.

Zessly trebuie administrat:
in asociere cu metotrexat
sau in monoterapie la pacienti care prezinta intoleranta la metotrexat sau la care este contraindicata administrarea metotrexatului.

S-a demonstrat ca infliximabul amelioreaza functia fizica la pacientii cu artrita psoriazica si reduce rata de progresie a afectarii articulatiilor periferice dupa cum o demonstreaza examenul radiologic la pacientii cu subtipurile articulare simetrice ale bolii (vezi pct. 5.1).

PsoriazisZessly este indicat pentru tratamentul psoriazisului in placi moderat pana la sever la pacienti adulti care nu au raspuns terapeutic, prezinta contraindicatie sau nu tolereaza alte terapii sistemice inclusiv cele cu ciclosporina, metotrexat sau PUVA (vezi pct. 5.1).
 
Dozaj
Tratamentul cu Zessly trebuie initiat si supravegheat de catre medici specializati, cu experienta in diagnosticarea si tratarea poliartritei reumatoide, bolilor inflamatorii intestinale, spondilitei anchilozante, artritei psoriazice sau psoriazisului. Zessly trebuie administrat intravenos. Perfuziile cu Zessly trebuie administrate de catre personal medical calificat, instruit pentru a detecta orice probleme legate de perfuzii. Pacientii tratati cu Zessly trebuie sa primeasca prospectul si cardul de reamintire al pacientului.

Pe durata tratamentului cu Zessly, alte terapii concomitente, de exemplu cele cu corticosteroizi si imunosupresoare, trebuie optimizate.

DozeAdulti (cu varsta ≥ 18 ani)

Poliartrita reumatoida

Doza recomandata este de 3 mg/kg administrata in perfuzie intravenoasa, urmata de doze suplimentare de perfuzie de 3 mg/kg, la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie si apoi o data la 8 saptamani.

Zessly trebuie administrat concomitent cu metotrexatul.

Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, de obicei, in decurs de 12 saptamani de tratament. Daca un pacient prezinta un raspuns inadecvat sau nu mai raspunde dupa aceasta perioada, trebuie luata in considerare cresterea treptata a dozei cu aproximativ 1,5 mg/kg, pana la maxim 7,5 mg/kg la fiecare 8 saptamani. Alternativ, poate fi luata in considerare administrarea unei doze de 3 mg/kg la intervale de 4 saptamani. Daca se obtine un raspuns adecvat, pacientii trebuie sa continue cu aceeasi doza, la aceleasi intervale. Continuarea terapiei trebuie reevaluata cu atentie la pacientii care nu prezinta semne ale beneficiului terapeutic in primele 12 saptamani de tratament sau dupa ajustarea dozei.

Boala Crohn activa, moderata pana la severa

Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata in perfuzie intravenoasa, urmata de o perfuzie suplimentara a cate 5 mg/kg la 2 saptamani dupa prima perfuzie. Daca un pacient nu prezinta raspuns terapeutic dupa 2 doze, nu trebuie administrat in continuare tratament cu infliximab. Datele disponibile in prezent nu sustin continuarea tratamentului cu infliximab la pacientii care nu raspund in 6 saptamani dupa perfuzia initiala.

La pacientii care prezinta raspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului

sunt:

intretinere: Perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg la 6 saptamani dupa doza initiala, urmate de perfuzii la fiecare 8 saptamani sau
Readministrare: Perfuzie a cate 5 mg/kg daca semnele si simptomele de boala reapar (vezi mai jos „Readministrarea” si pct. 4.4).

Desi datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacientii care au raspuns initial la doza

de 5 mg/kg, dar la care ulterior a disparut raspunsul, indica faptul ca unii pacienti pot prezenta din nou raspuns la cresterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie sa fie atent reevaluata la pacientii care nu prezinta nicio dovada de beneficiu terapeutic dupa ajustarea dozei.

Boala Crohn activa, fistulizata

Doza recomandata este de 5 mg/kg, sub forma de perfuzie intravenoasa, urmata de perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg, la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie. Daca pacientul nu prezinta raspuns terapeutic dupa administrarea acestor 3 doze, nu trebuie administrat in continuare tratament cu infliximab.

La pacientii care prezinta raspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului

sunt:
intretinere: Perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la fiecare 8 saptamani sau
Readministrare: Perfuzie cu 5 mg/kg daca semnele si simptomele de boala reapar, urmata de perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la fiecare 8 saptamani (vezi mai jos „Readministrarea” si pct. 4.4).
Desi datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacientii care au raspuns initial la doza de 5 mg/kg, dar la care ulterior a disparut raspunsul, indica faptul ca unii pacienti pot prezenta din nou raspuns la cresterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie sa fie atent reevaluata la pacientii care nu prezinta nicio dovada de beneficiu terapeutic dupa ajustarea dozei.

in boala Crohn, experienta privind readministrarea, in cazul reaparitiei semnelor si simptomelor de boala, este limitata, iar datele comparative referitoare la raportul beneficiu/risc ale strategiilor alternative de continuare a tratamentului sunt insuficiente.

Colita ulcerativa

Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata in perfuzie intravenoasa, urmata de perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie, apoi la fiecare 8 saptamani.

Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, de obicei, in 14 saptamani de tratament, adica dupa 3 doze. Continuarea tratamentului trebuie reevaluata cu atentie la pacientii care nu prezinta semne ale beneficiului terapeutic in aceasta perioada.

Spondilita anchilozanta

Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata in perfuzie intravenoasa, urmata de perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie, apoi la fiecare 6 sau 8 saptamani. Daca pacientul nu prezinta raspuns terapeutic in 6 saptamani (adica dupa administrarea a 2 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.

Artrita psoriazica

Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata in perfuzie intravenoasa, urmata de perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie, apoi la fiecare 8 saptamani.

Psoriazis

Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, urmata de perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie si apoi la fiecare 8 saptamani. Daca pacientul nu prezinta raspuns terapeutic dupa 14 saptamani (adica dupa administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.

Readministrarea in cazul bolii Crohn si al poliartritei reumatoide

Daca semnele si simptomele bolii reapar, Zessly poate fi readministrat in decurs de 16 saptamani dupa ultima perfuzie. in studiile clinice, reactiile de hipersensibilitate de tip intarziat au fost mai putin frecvente si au aparut dupa intervale libere de administrare a infliximabului de mai putin de 1 an (vezi pct. 4.4 si 4.8). Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea readministrarii infliximabului dupa un interval liber de peste 16 saptamani. Aceasta se refera atat la pacientii cu boala Crohn, cat si la pacientii cu poliartrita reumatoida.

Readministrarea in cazul colitei ulcerative

Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea readministrarii, alta decat la fiecare 8 saptamani (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Readministrarea in cazul spondilitei anchilozante

Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea readministrarii, alta decat la fiecare 6 – 8 saptamani (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Readministrarea in cazul artritei psoriazice

Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea readministrarii, alta decat la fiecare 8 saptamani (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Readministrarea in cazul psoriazisului

Experienta limitata privind retratamentul cu o doza unica de infliximab in caz de psoriazis, dupa un interval de 20 saptamani, sugereaza o eficacitate scazuta si o incidenta crescuta a reactiilor la perfuzie, usoare pana la moderate, comparativ cu regimul initial de inductie (vezi pct. 5.1).

Experienta limitata obtinuta din retratamentul pacientilor cu un regim de administrare de re-inductie, ca urmare a episoadelor de acutizare a bolii, sugereaza o incidenta mai mare a reactiilor la perfuzie, inclusiv a celor grave, comparativ cu tratamentul de intretinere de 8 saptamani (vezi pct. 4.8)

Readministrarea in diferite indicatii

in cazul in care tratamentul de intretinere este intrerupt si este necesara reinceperea tratamentului, nu este recomandata utilizarea unui regim de re-inductie (vezi pct. 4.8). in aceasta situatie, tratamentul cu Zessly va fi reinitiat sub forma de doza unica, urmata de dozele de intretinere recomandate, descrise mai sus.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici:

Nu au fost conduse studii specifice cu infliximab la pacienti varstnici. in studiile clinice nu au fost observate diferente majore ale clearance-ului sau volumului de distributie, datorate varstei. Nu sunt necesare ajustari ale dozei (vezi pct. 5.2). Pentru informatii suplimentare cu privire la siguranta utilizarii infliximabului la pacientii varstnici (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Insuficienta renala si/sau hepatica:

Infliximabul nu a fost studiat la aceste grupe de pacienti. Nu pot fi facute recomandari de administrare (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Boala Crohn (varsta intre 6 si 17 ani)

Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, urmata de doua perfuzii suplimentare a cate 5 mg/kg, la intervale de 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie, apoi la fiecare 8 saptamani. Datele disponibile nu sustin continuarea administrarii de infliximab la copiii si adolescentii care nu au raspuns la tratament in primele 10 saptamani (vezi pct. 5.1).

Pentru a mentine beneficiile clinice, unii pacienti pot necesita un interval mai scurt intre administrari, in timp ce in cazul altor pacienti un interval mai lung intre administrari poate fi suficient. Pacientii care au avut intervalul dintre doze mai scurt de 8 saptamani pot prezenta un risc crescut de reactii adverse. Continuarea tratamentului cu un interval mai scurt intre administrari trebuie fie evaluata cu atentie la pacientii care nu prezinta nicio dovada de beneficiu terapeutic suplimentar dupa o modificare a intervalului dintre administrari.

Siguranta si eficacitatea infliximabului la copii cu varsta sub 6 ani cu boala Crohn nu au fost inca studiate. Datele farmacocinetice disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu varsta sub 6 ani.

Colita ulcerativa (varsta intre 6 si 17 ani)

Doza recomandata este de 5 mg/kg administrata sub forma de perfuzie intravenoasa urmata de perfuzii suplimentare cu doze a cate 5 mg/kg la 2 si 6 saptamani dupa prima perfuzie, apoi la fiecare 8 saptamani. Datele disponibile nu sustin continuarea tratamentului cu infliximab la copiii si adolescentii care nu au raspuns in primele 8 saptamani de tratament (vezi pct. 5.1).

Siguranta si eficacitatea infliximabului la copii cu varsta sub 6 ani cu colita ulcerativa nu au fost inca studiate. Datele farmacocinetice disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu varsta sub 6 ani.

Psoriazis

Siguranta si eficacitatea infliximabului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani pentru indicatia de psoriazis nu au fost inca stabilite. Nu exista date disponibile. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Artrita idiopatica juvenila, artrita psoriazica si spondilita anchilozanta

Siguranta si eficacitatea infliximabului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani pentru indicatii de artrita idiopatica juvenila, artrita psoriazica si spondilita anchilozanta nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Artrita reumatoida juvenila

Siguranta si eficacitatea infliximabului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani pentru indicatia de artrita reumatoida juvenila nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8 si 5.2 dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrareZessly trebuie administrat intravenos timp de 2 ore. Toti pacientii carora li s-a administrat Zessly trebuie tinuti sub observatie timp de cel putin 1-2 ore dupa perfuzie, pentru a se observa reactiile adverse acute legate de perfuzie. Echipamentele pentru interventie de urgenta, cum sunt adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii si aparatura pentru intubare, trebuie sa fie disponibile. Pacientii pot fi tratati anterior, de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon si/sau paracetamol si viteza perfuziei poate fi incetinita pentru a scadea riscul de aparitie a unor reactii adverse legate de perfuzie in special daca acestea au aparut anterior (vezi pct. 4.4).

Scurtarea duratei de perfuzie la adulti

La pacientii atent selectati, care au tolerat cel putin 3 perfuzii initiale cu Zessly cu durata de 2 ore (faza de inductie) si la care se administreaza tratament de intretinere, poate fi luata in considerare administrarea perfuziilor urmatoare intr-o perioada cu durata de pana la 1 ora, dar nu mai putin. Daca, in asociere cu scurtarea perioadei de perfuzie, apare o reactie legata de perfuzie, se poate lua in considerare o viteza mai mica de perfuzie pentru perfuziile ulterioare daca tratamentul trebuie continuat. Scurtarea periodei de perfuzie la doze mai mare de 6 mg/kg nu a fost studiata (vezi pct. 4.8).

Pentru instructiuni de preparare si administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alte proteine murine sau la oricare dintre excipientii enumarati la pct. 6.1.

Pacienti cu tuberculoza sau alte infectii severe cum ar fi sepsis, abcese si infectii cu germeni oportunisti (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta cardiaca moderata sau severa (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Atentionari
TrasabilitatePentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Reactii legate de perfuzie si hipersensibilitateaAdministrarea de infliximab s-a asociat cu aparitia unor reactii adverse acute legate de perfuzie, inclusiv soc anafilactic si reactii de hipersensibilitate de tip intarziat (vezi pct. 4.8).

Reactiile adverse acute legate de perfuzie, inclusiv reactii anafilactice, pot sa apara in timpul (in decurs de cateva secunde) sau in decurs de cateva ore dupa administrarea perfuziei. Daca apar reactii adverse acute legate de perfuzie, aceasta trebuie intrerupta imediat. Echipamentul de interventie de urgenta, cum ar fi adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii si aparatura pentru intubare, trebuie sa fie disponibile. Pentru a preveni aparitia efectelor usoare si tranzitorii, pacientii pot fi pretratati cu antihistaminice, hidrocortizon si/sau paracetamol.

Pot sa apara anticorpi fata de infliximab si aparitia lor s-a asociat cu o crestere a frecventei reactiilor legate de perfuzie. Un procent mic de reactii legate de perfuzie a fost reprezentat de reactii alergice grave. De asemenea, s-a observat si o asociere intre aparitia anticorpilor la infliximab si scaderea duratei raspunsului terapeutic. Administrarea concomitenta de imunomodulatoare s-a asociat cu o incidenta mai mica de aparitie a anticorpilor la infliximab si cu reducerea frecventei reactiilor legate de perfuzie.

Efectul terapiei concomitente cu imunomodulatoare a fost mai evident la pacientii tratati episodic decat la pacientii carora li se administreaza tratament de intretinere. Pacientii care intrerup tratamentul cu imunosupresoare inainte sau in timpul tratamentului cu infliximab prezinta un risc mai mare de aparitie a acestor anticorpi. Anticorpii fata de infliximab nu pot fi detectati intotdeauna in probele de ser. Daca apar reactii grave, trebuie sa se administreze tratament simptomatic, iar administrarea ulterioara a perfuziilor cu Zessly trebuie intrerupta (vezi pct. 4.8).

in studiile clinice s-au raportat reactii de hipersensibilitate de tip intarziat. Datele disponibile sugereaza un risc crescut de aparitie a hipersensibilitatii de tip intarziat odata cu cresterea intervalului liber dintre administrarile infliximabului. Pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze imediat medicului daca apare orice reactie adversa de tip intarziat (vezi pct. 4.8). Daca pacientilor li se readministreaza tratament dupa o perioada indelungata de intrerupere, acestia trebuie monitorizati cu atentie pentru a se observa aparitia eventualelor semne si simptome ale hipersensibilitatii de tip intarziat.

InfectiiPacientii trebuie monitorizati strict in ceea ce priveste aparitia infectiilor, inclusiv a tuberculozei inainte, in timpul si dupa tratamentul cu Zessly. Deoarece eliminarea infliximabului poate sa dureze pana la 6 luni, monitorizarea trebuie continuata de-a lungul acestei perioade. in plus, tratamentul cu Zessly nu trebuie continuat daca pacientul prezinta o infectie severa sau sepsis.

Utilizarea Zessly la pacientii cu infectii cronice sau cu antecedente de infectii recurente, inclusiv cu terapia imunosupresoare concomitenta, trebuie sa se faca cu precautie. Pacientii trebuie sfatuiti sa evite in mod adecvat expunerea la factorii de risc potentiali pentru aparitia infectiilor.

Factorul de necroza tumorala alfa (TNFα) este un mediator al inflamatiei si moduleaza raspunsul imunitar celular. Date experimentale arata ca TNFα este esential pentru combaterea infectiilor intracelulare.

Experienta clinica arata ca apararea gazdei impotriva infectiilor este compromisa la unii pacienti tratati cu infliximab.

Trebuie mentionat ca supresia TNFα poate masca simptome ale infectiei cum ar fi febra. Recunoasterea precoce a prezentei clinice atipice a infectiilor grave si a prezentei clinice tipice a infectiilor rare si neobisnuite, este de extrema importanta pentru a reduce la minim intarzierile de diagnostic si tratament.

Pacientii care iau tratament cu blocanti TNF sunt mai susceptibili la aparitia infectiilor grave.

La pacientii tratati cu infliximab s-a raportat aparitia tuberculozei, infectiilor bacteriene, inclusiv a sepsisului si pneumoniei, a infectiilor fungice invazive, virale si altor infectii cu germeni oportunisti. Unele dintre aceste infectii au evoluat cu deces; cele mai frecvente infectii oportunistice raportate, cu o rata a mortalitatii de mai mare de 5%, au inclus pneumocistoza, candidoza, listerioza si aspergiloza.

Pacientii care dezvolta o infectie noua in timpul tratamentului cu Zessly trebuie urmariti indeaproape si trebuie sa urmeze o evaluare diagnostica completa. Administrarea Zessly trebuie intrerupta daca un pacient dezvolta o noua infectie grava sau sepsis, si trebuie initiat tratament antimicrobial si antifungic corespunzator pana la controlarea infectiei.

Tuberculoza

La pacientii la care s-a administrat infliximab s-a raportat aparitia de tuberculoza activa. Trebuie specificat faptul ca in majoritatea cazurilor tuberculoza a fost extrapulmonara, prezenta fie cu localizare locala sau ca boala diseminata.

inaintea inceperii tratamentului cu Zessly este necesara o evaluare atenta a pacientilor, atat pentru depistarea tuberculozei active cat si a celei inactive (,,latente”). Aceasta evaluare trebuie sa includa o anamneza detaliata care sa contina antecedentele personale de tuberculoza sau posibilele contacte anterioare cu focare de tuberculoza si tratamentul anterior si/sau curent cu imunosupresoare.

Efectuarea testelor de screening adecvate (de exemplu testul cutanat la tuberculina, radiografia toracica si/sau testul de eliberare de interferon gamma), este necesara la toti pacientii (pot sa existe recomandari locale referitoare la acestea). Se recomanda ca rezultatele acestor teste sa fie consemnate in cardul de reamintire al pacientului. Medicii care prescriu sunt atentionati ca la pacientii cu boli severe sau la cei imunodeprimati pot sa apara rezultate fals negative ale testului la tuberculina.

Daca s-a diagnosticat tuberculoza activa, tratamentul cu Zessly nu trebuie inceput (vezi pct. 4.3).

Daca se suspecteaza tuberculoza latenta, trebuie consultat un medic cu experienta in tratarea tuberculozei. in toate situatiile descrise mai jos, trebuie evaluat cu foarte mare atentie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Zessly.

Daca s-a diagnosticat tuberculoza inactiva (,,latenta”), trebuie inceput tratamentul tuberculozei latente cu terapie antituberculoasa inaintea inceperii tratamentului cu Zessly si in concordanta cu recomandarile locale.

La pacientii care au mai multi factori de risc sau factori de risc semnificativi pentru tuberculoza si au un test negativ pentru tuberculoza latenta, trebuie avuta in vedere terapia antituberculoasa inainte de inceperea tratamentului cu Zessly.

Utilizarea terapiei antituberculoase trebuie de asemenea avuta in vedere inainte de inceperea tratamentului cu Zessly la pacientii cu antecedente de tuberculoza activa sau latenta la care nu poate fi confirmat faptul ca au urmat un regim terapeutic adecvat.

Au fost raportate unele cazuri de tuberculoza activa la pacientii tratati cu infliximab in timpul si dupa tratamentul tuberculozei latente.

Toti pacientii trebuie informati sa solicite asistenta medicala daca apar semne/simptome sugestive pentru tuberculoza (de exemplu, tuse persistenta, scadere/pierdere in greutate, subfebrilitate), in timpul si dupa tratamentul cu Zessly.

Infectii fungice invazive

La pacientii tratati cu Zessly, daca acestia dezvolta o afectiune sistemica grava trebuie sa fie suspectata o infectie fungica invaziva cum ar fi aspergiloza, candidoza, pneumocistoza, histoplasmoza, coccidiodomicoza sau blastomicoza, si intr-un stadiu incipient, cand acesti pacienti sunt investigati, trebuie consultat un medic cu experienta in diagnosticarea si tratarea infectiilor fungice invazive.

Infectiile fungice invazive se manifesta mai degraba ca afectiune diseminata decat ca afectiune localizata, si analizele pentru antigeni si anticorpi pot fi negative la unii pacienti cu infectie activa. Trebuie luat in considerare un tratament antifungic empiric adecvat in timp ce se realizeaza investigatiile diagnostice luand in calcul atat riscul infectiei fungice severe cat si riscurile tratamentului antifungic.

Pentru pacientii care au locuit in sau au calatorit in zone in care infectiile fungice invazive cum ar fi histoplasmoza, coccidioidomicoza, sau blastomicoza sunt endemice, beneficiile si riscurile tratamentului cu Zessly trebuie analizate cu atentie inaintea initierii tratamentului cu Zessly.

Boala Crohn fistulizata

Pacientii cu boala Crohn fistulizata, cu fistule acute supurative, nu trebuie sa inceapa tratamentul cu Zessly pana cand nu sunt excluse sursele posibile de infectii, in special abcesele (vezi pct. 4.3).

Reactivarea Hepatitei B (VHB)Reactivarea hepatitei B a aparut in cazul pacientilor care primeau tratament cu un antagonist TNF, inclusiv infliximab si care erau purtatori cronici ai acestui virus. Unele cazuri au fost letale.

inainte de initierea tratamentului cu Zessly, pacientii trebuie testati pentru prezenta infectiei cu virusul hepatitic B (VHB). in cazul pacientilor detectati pozitiv pentru infectia cu VHB, se recomanda consultarea cu un medic cu experienta in tratamentul hepatitei de tip B. Purtatorii de VHB care necesita tratament cu Zessly trebuie urmariti atent pentru orice semne si simptome ale unei infectii active cu VHB, pe toata durata tratamentului, cat si mai multe luni dupa incheierea acestuia. Nu exista date adecvate disponibile in ce priveste tratamentul pacientilor care sunt purtatori de VHB si care primesc terapie antivirala in asociere cu terapie cu antagonisti TNF, pentru a impiedica reactivarea VHB. in cazul pacientilor la care apare reactivarea VHB, tratamentul cu Zessly trebuie intrerupt si trebuie initiata o terapie antivirala eficace, cu un tratament suportiv adecvat.

Evenimente hepatobiliareConform experientei acumulate dupa punerea pe piata a infliximabului s-au observat cazuri de icter si hepatita non-infectioasa, unele cu caracter de hepatita autoimuna. Au aparut cazuri izolate de insuficienta hepatica care au condus la transplant hepatic sau deces. Pacientii cu simptome sau semne de disfunctie hepatica trebuie evaluati pentru evidentierea lezarii hepatice. Daca apare icterul si/sau cresteri ale ALT ≥ 5 ori peste limita superioara a valorilor normalului, trebuie intrerupta administrarea Zessly si trebuie efectuata o investigatie amanuntita a acestor anomalii.

Administrarea concomitenta de inhibitor al TNF-alfa si anakinrain studiile clinice in care s-a administrat concomitent anakinra si alt medicament blocant al TNFα, etanercept, s-au observat infectii grave si neutropenie, fara a se observa un beneficiu clinic suplimentar comparativ cu administrarea de etanercept in monoterapie. Datorita naturii reactiilor adverse observate in cazul tratamentului asociat cu etanercept si anakinra, este posibil sa apara efecte toxice similare in urma asocierii anakinra si a altor medicamente blocante ale TNFα. De aceea, nu se recomanda asocierea dintre Zessly si anakinra.

Administrarea concomitenta a inhibitorilor de TNF-alfa si abataceptin cadrul studiilor clinice, administrarea concomitenta a antagonistilor TNF-alfa si abatacept a fost asociata cu o crestere a riscului de infectii, inclusiv infectii severe, comparativ cu antagonistii TNF in monoterapie, fara cresterea beneficiului clinic. Nu este recomandata asocierea Zessly si abatacept.

Administrarea concomitenta cu alte terapii biologiceNu exista informatii suficiente cu privire la utilizarea concomitenta a infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleasi afectiuni precum infliximab. Utilizarea concomitenta de infliximab cu aceste medicamente biologice nu este recomandata datorita posibilitatii unui risc crescut de infectie, precum si alte interactiuni farmacologice potentiale.

Trecerea de la o terapie biologica DMARD la altaSe recomanda prudenta, iar pacientii trebuie sa fie monitorizati in continuare in cazul trecerii de la o terapie biologica la alta, deoarece suprapunerea activitatii biologice poate creste si mai mult riscul de reactii adverse, inclusiv infectie.

VaccinariDaca este posibil, este recomandat ca pacientii sa fie adusi la zi cu toate vaccinarile in concordanta cu ghidurile actuale privind vaccinarea, inainte de inceperea tratamentului cu infliximab. Pacientii tratati cu infliximab pot primi vaccinarile curente, cu exceptia vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 si 4.6).

intr-un subgrup de 90 pacienti adulti cu poliartrita reumatoida din studiul 2, o proportie similara a pacientilor din fiecare grup de tratament (metotrexat plus:

placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] sau 6 mg/kg infliximab [n = 46]) a determinat o crestere efectiva de doua ori a titrurilor unui vaccin pneumococic polivalent, indicand faptul ca infliximabul nu a interferat cu raspunsurile imune umorale independente de celule T. Cu toate acestea, studiile din literatura publicata in diverse indicatii (de exemplu, poliartrita reumatoida, psoriazis, boala Crohn) sugereaza ca vaccinurile inactive efectuate in timpul tratamentului cu terapii anti-TNF, inclusiv infliximabul, pot determina un raspuns imun mai scazut decat la pacientii care nu primesc tratament anti-TNF.

Vaccinuri cu germeni vii/agenti infectiosi terapeutici

La pacientii care primesc tratament anti-TNF sunt disponibile date limitate privind raspunsul imunologic la vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii sau referitoare la transmiterea secundara a infectiilor dupa administrarea vaccinurilor cu germeni vii. Utilizarea de vaccinuri cu germeni vii poate duce la infectii clinice, inclusiv infectii diseminate. Administrarea concomitenta de vaccinuri cu germeni vii impreuna cu Zessly nu este recomandata.

Expunerea sugarului in uteroLa sugarii expusi in utero la infliximab, a fost raportat decesul din cauza infectiei diseminate cu bacilul Calmette-Guérin (BCG) in urma administrarii vaccinului BCG dupa nastere. Se recomanda o perioada de asteptare de douasprezece luni dupa nastere inaintea administrarii vaccinurilor cu germeni vii la sugarii expusi in utero la infliximab. Daca nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitata la primul trimestru de sarcina, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luata in considerare la un moment anterior, daca beneficiul clinic pentru fiecare sugar in parte este evident (vezi pct. 4.6).

Expunerea sugarului prin intermediul laptelui maternNu este recomandata administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alaptat in timp ce mamei i se administreaza infliximab, cu exceptia cazului in care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.6).

Agenti infectiosi terapeuticiUtilizarea altor agenti infectiosi terapeutici cum ar fi bacteriile vii atenuate (de exemplu instilatii BCG in vezica urinara pentru tratamentul cancerului) ar putea duce la infectii clinice, inclusiv infectii diseminate. Nu se recomanda administrarea concomitenta de agenti infectiosi terapeutici impreuna cu Zessly.

Procese autoimuneDeficienta relativa a TNFα determinata de terapia cu anti-TNF poate avea drept consecinta initierea unui proces autoimun. Daca un pacient prezinta simptome sugestive de sindrom lupoid dupa tratamentul cu Zessly si prezinta anticorpi anti-ADN dublu catenar, nu trebuie administrat in continuare tratament cu Zessly (vezi pct. 4.8).

Evenimente neurologiceAdministrarea de agenti blocanti ai TNF, inclusiv infliximab, s-a asociat cu cazuri de debut sau agravare a simptomelor clinice si/sau parametrilor radiologici ai tulburarilor de demielinizare ale sistemului nervos central, incluzand scleroza multipla si afectiuni caracterizate prin demielinizare periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré. La pacientii cu afectiuni caracterizate prin demielinizare preexistente sau care au debutat recent, inainte de a incepe tratamentul cu anti-TNF, trebuie luate in considerare cu multa atentie beneficiile si riscurile asociate tratamentului cu Zessly. Daca apar aceste tulburari, trebuie luat in considerare intreruperea tratamentului cu Zessly.

Afectiuni maligne si tulburari limfoproliferativein fazele controlate ale studiilor clinice cu medicamente blocante ale TNFα, s-au observat mai multe cazuri de afectiuni maligne, inclusiv limfom, la pacientii care utilizau un blocant TNF comparativ cu pacientii din grupul de control. Pe parcursul studiilor clinice cu infliximab efectuate pentru toate indicatiile aprobate, incidenta limfomului la pacientii tratati cu infliximab a fost mai mare decat cea preconizata in cadrul populatiei generale, dar aparitia acestuia a fost rara. in perioada de dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de leucemie la pacienti tratati cu antagonisti ai TNF. Exista un risc de fond crescut de aparitie a limfomului si leucemiei la pacientii cu poliartrita reumatoida cu boala inflamatorie veche, intens activa, ceea ce complica estimarea riscului.

intr-un studiu clinic de cercetare care a evaluat utilizarea infliximabului la pacientii cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) moderata pana la severa, s-au raportat mai multe cazuri de afectiuni maligne la pacientii tratati cu infliximab comparativ cu pacientii din grupul de control. Toti pacientii au fumat mult. Decizia de tratare a pacientilor cu risc crescut de aparitie a afectiunilor maligne datorita fumatului in exces, trebuie luata cu precautie.

Pe baza datelor disponibile pana in prezent, nu poate fi exclus riscul de aparitie a limfoamelor sau a altor afectiuni maligne la pacientii tratati cu blocanti TNFα (vezi pct. 4.8). Decizia de tratare cu blocante ale TNF a pacientilor cu antecedente de afectiuni maligne sau de continuare a tratamentului la pacientii care au prezentat afectiuni maligne, trebuie luata cu precautie.

De asemenea, se recomanda prudenta la pacientii cu psoriazis care au urmat tratament imunosupresor intensiv in antecedente sau tratament PUVA prelungit.

Afectiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenti si adulti tineri (in varsta de pana la 22 de ani) tratati cu agenti blocanti ai TNF (initierea tratamentului la o varsta ≤ de 18 ani), inclusiv in perioada de dupa punerea pe piata a infliximabului. Aproximativ jumatate din aceste cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de diverse afectiuni maligne, inclusiv unele rare asociate de regula cu imunosupresia. Riscul aparitiei afectiunilor maligne la pacientii tratati cu agenti blocanti ai TNF nu poate fi exclus.

Dupa punerea pe piata s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienti care au primit agenti blocanti ai TNF, inclusiv infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evolutie foarte agresiva si conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacientilor li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat inainte de tratamentul cu antagonisti TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximabul au aparut la pacienti cu boala Crohn sau colita ulcerativa si cele mai multe au fost raportate la adolescenti si adulti tineri, barbati. Riscul potential al asocierii de AZA sau 6-MP si Zessly trebuie evaluat cu atentie. Riscul de aparitie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacientii aflati in tratament cu infliximab nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Melanomul si carcinomul cu celule Merkel au fost raportate la pacientii tratati cu blocante de TNF, inclusiv infliximab (vezi pct. 4.8). Examinarea periodica a tegumentelor este recomandata in special la pacientii cu factori de risc pentru neoplazii cutanate.

intr-un studiu populational de cohorta, retrospectiv care a utilizat date din registrele nationale de sanatate ale Suediei a fost descoperita o crestere a incidentei cancerului cervical la femeile cu poliartrita reumatoida tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populatia generala, inclusiv cele cu varsta de peste 60 ani. Screening-ul periodic trebuie sa continue la femeile tratate cu Zessly, inclusiv la cele cu varsta peste 60 ani.

Toti pacientii cu colita ulcerativa cu risc crescut de displazie sau carcinom de colon (de exemplu pacienti cu colita ulcerativa de durata sau colangita sclerozanta primara) sau care au antecedente de displazie sau carcinom de colon, trebuie investigati pentru evidentierea eventualei displazii, la intervale regulate inainte de tratament sau pe durata bolii. Aceasta evaluare trebuie sa includa colonoscopie si biopsie, in functie de recomandarile locale. Datele existente nu indica faptul ca tratamentul cu infliximab influenteaza riscul de aparitie a displaziei sau cancerului de colon.

Deoarece nu s-a stabilit posibilitatea de existenta a unui risc crescut de aparitie a cancerului la pacientii cu displazie nou diagnosticata tratati cu infliximab, trebuie evaluate cu atentie riscurile si beneficiile tratamentului continuu pentru fiecare pacient in parte de catre medic.

Insuficienta cardiacaZessly trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca usoara (clasa I/II NYHA). Pacientii trebuie monitorizati cu atentie, iar tratamentul cu Zessly nu trebuie continuat la pacientii care prezinta simptome noi sau agravarea insuficientei cardiace (vezi pct. 4.3 si 4.8).

Reactii hematologiceLa pacientii ce primeau blocanti de TNF, inclusiv infliximab, au fost rapoarte pentru pancitopenie, leucopenie, neutropenie si trombocitopenie. Toti pacientii trebuie sfatuiti sa beneficieze de supraveghere medicala atenta daca prezinta semne si simptome sugestive pentru discrazie sanguina (de exemplu febra persistenta, echimoze, sangerari, paloare). La pacientii cu tulburari hematologice semnificative, confirmate, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Zessly.

Alte precautiiExista o experienta limitata in ceea ce priveste siguranta tratamentului cu infliximab la pacientii carora li s-au efectuat interventii chirurgicale, inclusiv artroplastii. Trebuie avut in vedere timpul de injumatatire lung al infliximabului daca se planifica efectuarea unei interventii chirurgicale. Daca aceasta interventie este necesara la un pacient aflat in tratament cu Zessly, acesta trebuie monitorizat cu atentie in ceea ce priveste aparitia infectiilor si trebuie luate masurile adecvate.

Lipsa de raspuns terapeutic in cazul bolii Crohn poate indica prezenta stricturilor fibroase fixe care pot necesita tratament chirurgical. Nu exista dovezi care sa sugereze ca infliximabul agraveaza sau determina aparitia stricturilor fibroase.

Grupe speciale de pacientiVarstnici

in cazul pacientilor tratati cu infliximab, incidenta infectiilor grave a fost mai mare la pacientii cu varsta egala sau mai mare de 65 de ani fata de cei cu varsta sub 65 de ani. Cativa dintre acesti pacienti au decedat. Cand se trateaza pacienti varstnici, trebuie acordata o atentie speciala riscului pentru infectie (vezi pct. 4.8).

Copii si adolescenti

Infectii

in studiile clinice, infectiile au fost raportate intr-o proportie mai mare la copii si adolescenti comparativ cu pacientii adulti (vezi pct. 4.8).

Vaccinari

Este recomandat, daca este posibil, la copii si adolescenti sa se administreze toate vaccinurile folosite in schema locala de vaccinare, inainte de inceperea tratamentului cu Zessly. Pacientii copii si adolescenti tratati cu infliximab pot primi vaccinarile curente, cu exceptia vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 si 4.6).

Afectiuni maligne si tulburari limfoproliferative

Afectiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenti si adulti tineri (cu varsta de pana la 22 de ani) tratati cu agenti blocanti ai TNF (initierea tratamentului la o varsta ≤ de 18 ani), incluzand infliximabul in perioada de dupa punerea pe piata. Aproximativ jumatate din cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de o varietate de afectiuni maligne diferite, inclusiv unele afectiuni maligne rare asociate de obicei cu imunosupresia. Riscul aparitiei afectiunilor maligne la copii si adolescenti tratati cu agenti blocanti ai TNF nu poate fi exclus.

Dupa punerea pe piata s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienti tratati cu agenti blocanti ai TNF, incluzand infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evolutie foarte agresiva si conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacientilor li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat inainte de tratamentul cu antagonisti TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximabul au aparut la pacienti cu boala Crohn sau colita ulcerativa si cele mai multe au fost raportate la adolescenti sau adulti tineri, barbati. Riscul potential al asocierii de AZA sau 6-MP si Zessly trebuie evaluat cu atentie. Riscul de aparitie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu infliximab nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Continut de sodiuZessly contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe doza, adica practic „nu contine sodiu”. Cu toate acestea, Zessly este diluat in solutie injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii ce urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu (vezi pct. 6.6).
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii de interactiune.

La pacientii cu poliartrita reumatoida, artrita psoriazica si boala Crohn, exista indicii conform carora utilizarea concomitenta a metotrexatului si a altor imunomodulatoare determina diminuarea formarii de anticorpi fata de infliximab si cresterea concentratiilor plasmatice de infliximab. Cu toate acestea, rezultatele sunt incerte datorita deficientelor metodelor utilizate pentru analizele serice ale infliximabului si ale anticorpilor fata de infliximab.

Corticosteroizii nu par sa afecteze farmacocinetica infliximabului intr-o masura relevanta din punct de vedere clinic.

Nu se recomanda administrarea concomitenta a Zessly si alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleasi afectiuni precum Zessly, cum ar fi anakinra si abatacept (vezi pct. 4.).

Se recomanda ca vaccinurile cu germeni vii sa nu se administreze concomitent cu Zessly. De asemenea, se recomanda ca vaccinurile cu germeni vii sa nu fie administrate la sugari dupa expunerea in utero la infliximab, pentru 12 luni dupa nastere. Daca nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitata la primul trimestru de sarcina, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luata in considerare la un moment anterior, daca beneficiul clinic pentru fiecare sugar in parte este evident (vezi pct. 4.4).

Nu este recomandata administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alaptat in timp ce mamei i se administreaza infliximab, cu exceptia cazului in care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Nu se recomanda administrarea concomitenta de agenti infectiosi terapeutici impreuna cu Zessly (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Femei aflate la varsta fertilaFemeile aflate la varsta fertila trebuie sa ia in considerare folosire unei metode contraceptive adecvate pentru a preveni aparitia sarcinii si sa continue folosirea acesteia pentru cel putin 6 luni dupa ultimul tratament cu Zessly.

SarcinaNumarul moderat de cazuri de sarcina cu expunere la infliximab, incluzand aproximativ 1 100 cu expunere pe parcursul primului trimestru de sarcina, care au dus la nasteri vii, a caror evolutie a fost cunoscuta, a fost obtinut prospectiv si nu a indicat o crestere a ratei malformatiilor la nou-nascut.

in baza unui studiu observational desfasurat in Europa de nord, a fost observat un risc crescut (RP, Ii 95%; valoarea p) pentru cezariana (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), nastere prematura (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), dimensiuni reduse comparativ cu varsta gestationala (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) si greutate scazuta la nastere (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) la femeile expuse la infliximab in timpul sarcinii (cu sau fara imunomodulatori/corticosteroizi, 270 sarcini), comparativ cu femeile expuse la imunomodulatori si/sau doar corticosteroizi (6 460 sarcini).

Contributia potentiala a expunerii la infliximab si/sau severitatea bolii subiacente in aceste rezultate ramane neclara.

Datorita inhibitiei TNFα, administrarea de infliximab in timpul sarcinii ar putea afecta raspunsurile imune normale la nou-nascut. intr-un studiu de toxicitate asupra dezvoltarii, efectuat la soareci prin utilizarea unui anticorp analog care inhiba selectiv activitatea functionala a TNFα la animal, nu s-au obtinut date privind toxicitatea materna, embriotoxicitatea sau teratogenitatea infliximabului (vezi pct. 5.3).

Experienta clinica disponibila este limitata. Infliximab trebuie utilizat in timpul sarcinii doar daca este absolut necesar.

Infliximab traverseaza placenta, fiind detectat in serul sugarilor pana la 12 luni dupa nastere. in urma expunerii in utero la infliximab, sugarii pot avea un risc crescut pentru infectii, inclusiv infectie diseminata grava care poate avea evolutie letala. Administrarea vaccinurilor cu germeni vii (de exemplu vaccinul BCG) la sugarii expusi la infliximab in utero nu este recomandata timp de 12 luni dupa nastere (vezi pct. 4.4 si 4.5). Daca nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitata la primul trimestru de sarcina, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luata in considerare la un moment anterior, daca beneficiul clinic pentru fiecare sugar in parte este evident. De asemenea, au fost raportate cazuri de agranulocitoza (vezi pct. 4.8).

AlaptareaDatele limitate din literatura publicata indica faptul ca niveluri scazute de infliximab au fost detectate in laptele matern in concentratii de pana la 5% din nivelul seric matern. De asemenea, infliximab a fost detectat in serul sugarului dupa expunerea la infliximab prin intermediul laptelui matern. Desi expunerea sistemica a unui sugar alaptat este de asteptat sa fie scazuta deoarece infliximab este in mare parte degradat in tractul gastro-intestinal, nu este recomandata administrarea vaccinurilor cu germeni vii la un sugar alaptat atunci cand mamei i se administreaza infliximab, cu exceptia cazului in care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar. Infliximab poate fi luat in considerare pentru utilizare in timpul alaptarii.

FertilitateaNu exista date preclinice suficiente care sa permita formularea unor concluzii privind efectele infliximabului asupra fertilitatii si a functiei generale de reproducere (vezi pct. 5.3)
Condus auto
Zessly poate avea o influenta minora asupra capacitatii de a conduce masini si de a folosi utilaje. Dupa administrarea infliximabului poate sa apara ameteala (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

in studiile clinice, infectiile cailor respiratorii superioare au fost raportate ca cele mai frecvente reactii adverse la medicament (RAM), aparand la 25,3% dintre pacientii tratati cu infliximab comparativ cu 16,5% dintre pacientii de control. Cele mai grave RAM asociate cu administrarea de agenti blocanti ai TNF care au fost raportate pentru infliximab includ reactivarea HVB, ICC (insuficienta cardiaca congestiva), infectii grave (incluzand sepsis, infectii oportuniste si TBC), boala serului (reactie de hipersensibilitate intarziata), reactii hematologice, lupus eritematos sistemic/sindrom asemanator lupusului, afectiuni caracterizate prin demielinizare, reactii hepatobiliare, limfom, LHSCT, leucemie, carcinom cu celule Merkel, melanom, boli maligne la copii si adolescenti, sarcoidoza/reactie asemanatoare sarcoidozei, abces intestinal sau perianal (in boala Crohn), si reactii grave la perfuzie (vezi pct. 4.4).

Rezumatul sub forma de tabel al reactiilor adverse

In tabelul 1 sunt enumerate RAM pe baza experientei din studiile clinice, cat si reactiile adverse, unele cu rezultate letale, raportate ca urmare a experientei dupa punerea pe piata. in cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in functie de frecventa de aparitie, utilizand urmatoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1 000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10 000 si mai putin de 1/1 000), foarte rare (mai putin de 1/10 000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabel 1 Reactii adverse in studiile clinice si din raportarile de dupa punerea pe piata a medicamentului

Descrierea reactiilor adverse la medicament selectate

Reactii legate de perfuzie

in studiile clinice, reactia legata de perfuzie a fost definita ca fiind orice reactie adversa care apare in timpul unei perfuzii sau in decurs de 1 ora dupa administrarea perfuziei. in studiile clinice de

faza III, 18% dintre pacientii carora li s-a administrat infliximab, comparativ cu 5% dintre pacientii tratati cu placebo, au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie. in general, o proportie mai mare dintre pacientii la care s-a administrat infliximab in monoterapie au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie comparativ cu pacientii la care s-a administrat infliximab in asociere cu imunomodulatori. Aproximativ 3% dintre pacienti au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor legate de perfuzie si toti pacientii au fost recuperati cu sau fara tratament medical. Dintre pacientii tratati cu infliximab care au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie in timpul perioadei de inductie, pana la

saptamana 6, 27% au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie in timpul perioadei tratamentului de intretinere, saptamana 7 pana la saptamana 54. Dintre pacientii care nu au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie in timpul tratamentului de inductie, 9% au prezentat o reactie adversa legata de perfuzie in timpul tratmentului de mentinere.

intr-un studiu clinic cu pacienti cu poliartrita reumatoida, perfuziile urmau sa fie administrate in decurs de 2 ore pentru primele 3 perfuzii. Durata perfuziilor ulterioare poate fi scurtata la nu mai putin de 40 minute la pacientii care nu au prezentat reactii adverse legate de perfuzie. in acest studiu clinic, saizeci si sase la suta dintre pacienti (686 din 1 040) au primit cel putin o perfuzie cu durata redusa

de 90 minute sau mai putin si 44% dintre pacienti (454 din 1040) au primit cel putin o perfuzie cu durata redusa de 60 minute sau mai putin. La pacientii tratati cu infliximab care au primit cel putin o perfuzie cu durata redusa, reactiile legate de perfuzie au aparut la 15% dintre pacienti, iar reactiile grave legate de perfuzie au aparut la 0,4% dintre pacienti.

intr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu boala Crohn, reactiile adverse legate de perfuzie au aparut la 16,6% (27/63) dintre pacientii la care s-a administrat infliximab in monoterapie, la 5% (9/179) dintre pacientii la care s-a administrat infliximab in asociere cu AZA, si la 5,6% (9/161) dintre pacientii la care s-a administrat AZA in monoterapie. O reactie adversa grava la perfuzie (< 1%) a aparut la un pacient la care s-a administrat infliximab in monoterapie.

Conform experientei dobandite dupa punerea pe piata a medicamentului, aparitia de cazuri de reactii anafilactice, incluzand edem laringian/faringian, bronhospasm sever si convulsii, au fost asociate cu administrarea infliximabului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de pierdere temporara a vederii in timpul perfuziei sau in decurs de 2 ore de la perfuzia cu infliximab. Au fost raportate evenimente (unele letale) de ischemie miocardica sau infarct miocardic si aritmii, unele dintre ele in asociere temporala stransa cu administrarea in perfuzie a infliximab; de asemenea, au fost raportate accidente vasculare cerebrale in asociere temporala stransa cu administrarea in perfuzie a infliximab.

Reactiile legate de perfuzie ca urmare a readministrarii infliximabului

A fost conceput un studiu clinic, la pacienti cu psoriazis de intensitate moderata pana la severa, pentru evaluarea eficacitatii si sigurantei tratamentului de intretinere pe termen lung, comparativ cu retratamentul cu un regim de inductie cu infliximab (maxim 4 perfuzii la 0, 2, 6 si 14 saptamani) in urma episoadelor de acutizare a bolii. Pacientii nu au primit niciun tratament imunosupresor concomitent. in bratul de retratament, 4% (8/219) pacienti au avut o reactie adversa grava legata de perfuzie, comparativ cu < 1% (1/222) dintre cei care urmau tratament de intretinere. Majoritatea reactiilor adverse grave legate de perfuzie au aparut in timpul celei de-a 2-a perfuzii in saptamana 2. Intervalul de timp intre ultima doza de intretinere si prima doza de re-inductie a fost de 35-231 de zile.

Simptomele au inclus, fara a fi limitate la, dispnee, urticarie, edem facial si hipotensiune. in toate cazurile, tratamentul cu infliximab a fost intrerupt si/sau initiat alt tratament cu rezolutia completa a semnelor si simptomelor.

Hipersensibilitatea de tip intarziat

in studiile clinice, reactiile de hipersensibilitate de tip intarziat au fost mai putin frecvente si au aparut dupa intervale libere de administrare a infliximabului de mai putin de 1 an. in studiile privind psoriazisul, reactiile de hipersensibilitate de tip intarziat au aparut precoce in timpul tratamentului.

Semnele si simptomele au inclus mialgii si/sau artralgii, febra si/sau eruptii tranzitorii cutanate, iar unii pacienti au prezentat prurit, edem facial, edem al mainilor sau al buzelor, disfagie, urticarie, dureri in gat si cefalee.

Nu sunt disponibile date suficiente privind incidenta reactiilor de hipersensibilitate de tip intirziat dupa intervale libere de administrare a infliximabului de peste 1 an dar datele limitate din studii clinice sugereaza un risc crescut de aparitie a hipersensibilitatii de tip intarziat, odata cu cresterea intervalului liber de administrare a infliximabului (vezi pct. 4.4).

intr-un studiu clinic de 1 an cu perfuzii repetate administrate la pacientii cu boala Crohn, incidenta reactiilor asemanatoare bolii serului a fost de 2,4%.

Imunogenitate

Pacientii care au prezentat anticorpi la infliximab au fost mai predispusi (aproximativ de 2-3 ori) la reactii legate de perfuzie. Utilizarea concomitenta a imunosupresoarelor se pare ca a scazut frecventa reactiilor legate de perfuzie.

in studiile clinice in care s-au utilizat doze unice si multiple de infliximab, variind intre 1 si 20 mg/kg, anticorpii fata de infliximab au fost detectati la 14% dintre pacienti, carora li s-a administrat orice tip de terapie imunosupresoare si la 24% dintre pacienti care nu au utilizat terapie imunosupresoare.

Dintre pacientii cu poliartrita reumatoida la care s-au utilizat in schemele terapeutice recomandate doze repetate de metotrexat, 8% dintre pacienti au dezvoltat anticorpi fata de infliximab. La pacientii cu artrita psoriazica care au primit 5 mg/kg cu sau fara metotrexat, au aparut anticorpi in total

la 15% dintre pacienti (anticorpii au aparut la 4% dintre pacientii care au primit metotrexat si

la 26% dintre pacientii care nu au primit metotrexat la start). La pacientii cu boala Crohn care au utilizat tratament de intretinere, au aparut anticorpi fata de infliximab la 3,3% dintre pacientii carora li s-a administrat imunosupresoare si la 13,3% dintre pacientii carora nu li s-a administrat imunosupresoare. Incidenta aparitiei anticorpilor a fost de 2–3 ori mai mare la pacientii care au fost tratati episodic. Datorita metodologiei limitate, o dozare negativa nu poate exclude prezenta anticorpilor fata de infliximab. La unii pacienti care au prezentat titruri crescute de anticorpi fata de infliximab s-a evidentiat o eficacitate scazuta. La pacientii cu psoriazis, tratati cu infliximab ca tratament de intretinere in absenta tratamentului imunomodulator concomitent, aproximativ 28% au dezvoltat anticorpi fata de infliximab (vezi pct. 4.4: „Reactii legate de perfuzie si hipersensibilitatea”).

Infectii

La pacientii care au primit infliximab s-au observat tuberculoza, infectii bacteriene, inclusiv sepsis si pneumonie, infectii fungice invazive, virale si alte infectii cu germeni oportunisti. Unele dintre acestea au evoluat cu deces: cel mai frecvent s-au raportat infectiile oportunistice cu o rata a mortalitatii

de > 5% incluzand pneumocistoza, candidoza, listerioza si aspergiloza (vezi pct. 4.4).

in studiile clinice, 36% dintre pacientii tratati cu infliximab au fost tratati pentru infectii, comparativ

cu 25% dintre cei tratati cu placebo.

in studiile clinice pentru poliartrita reumatoida, incidenta infectiilor grave, inclusiv pneumonie, a fost mai mare la pacientii tratati cu infliximab in asociere cu metotrexat comparativ cu cei tratati cu metotrexat in monoterapie, in special in doze de 6 mg/kg sau mai mari (vezi pct. 4.4).

Infectiile reprezinta cea mai frecventa reactie adversa grava semnalata in raportarile spontane de dupa punerea pe piata a medicamentului. in unele cazuri au evoluat cu deces. Aproape 50% dintre decesele raportate, au fost asociate cu infectii. Au fost raportate cazuri de tuberculoza, uneori letala, incluzand tuberculoza miliara si tuberculoza cu localizare extrapulmonara (vezi pct. 4.4).

Tulburari limfoproliferative si maligne

in studiile clinice cu infliximab in care au fost tratati 5 780 pacienti, reprezentand 5 494 pacient-ani, au fost detectate 5 cazuri de limfom si 26 cazuri de afectiuni maligne non-limfom, comparativ cu neaparitia niciunui limfom si a unui caz de afectiune maligna non-limfom in randul

celor 1 600 pacienti tratati cu placebo, reprezentand 941 pacient-ani.

in studiile clinice cu infliximab de urmarire pe termen lung pana la 5 ani

reprezentand 6 234 pacient-ani (3 210 pacienti), au fost raportate 5 cazuri de limfom si 38 cazuri de afectiuni maligne non-limfom.

Cazuri de afectiuni maligne, incluzand limfomul, au fost de asemenea raportate in perioada dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.4).

intr-un studiu clinic explorator care a inclus pacienti cu BPOC moderat pana la sever, care sunt fumatori sau au fost, 157 pacienti adulti au fost tratati cu infliximab in doze similare cu cele utilizate in poliartrita reumatoida si boala Crohn. Noua dintre acesti pacienti au dezvoltat afectiuni maligne incluzand un caz de limfom. Durata mediana de urmarire a fost de 0,8 ani

(incidenta 5,7% [Ii 95% 2,65%-10,6%]). Dintre 77 de pacienti din lotul control s-a raportat un caz de malignitate (durata mediana de urmarire a fost de 0,8 ani; incidenta 1,3% [Ii 95% 0,03%-7,0%]).

Majoritatea acestor afectiuni maligne s-au dezvoltat la nivelul plamanului, capului si gatului.

intr-un studiu populational de cohorta, retrospectiv a fost descoperita o crestere a incidentei cancerului cervical la femeile cu poliartrita reumatoida tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populatia generala, inclusiv cele cu varsta de peste 60 ani (vezi

pct. 4.4).

in plus, dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienti tratati cu infliximab, majoritatea cazurilor aparand in cazul bolii Crohn si a colitei ulcerative si cei mai multi pacienti fiind adolescenti sau adulti tineri, barbati (vezi pct. 4.4).

Insuficienta cardiaca

intr-un studiu de faza II care a avut drept scop evaluarea administrarii infliximabului in caz de ICC, s- a observat o incidenta crescuta a mortalitatii datorate agravarii insuficientei cardiace, la pacientii tratati cu infliximab, in special la cei tratati cu cea mai mare doza de 10 mg/kg (adica de 2 ori doza maxima admisa). in acest studiu, 150 pacienti cu ICC clasele III-IV NYHA (fractie de ejectie a ventriculului stang ≤ 35%) au fost tratati cu 3 perfuzii cu infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg sau placebo, timp

de 6 saptamani. La 38 saptamani, 9 dintre cei 101 pacienti tratati cu infliximab (2 cu 5 mg/kg

si 7 cu 10 mg/kg) au decedat comparativ cu un deces inregistrat printre cei 49 pacienti tratati cu

placebo.

La pacientii care utilizeaza infliximab, au existat dupa punerea pe piata raportari de agravare a insuficientei cardiace, cu sau fara identificarea unor factori precipitanti. De asemenea, au existat dupa punerea pe piata raportari de aparitie a insuficientei cardiace, inclusiv insuficienta cardiaca la pacientii fara boli cardiovasculare preexistente cunoscute. Unii dintre acesti pacienti aveau varsta sub 50 de ani.

Evenimente hepatobiliare

in studiile clinice s-au observat cresteri usoare pana la moderate ale valorilor ALT si AST la pacientii care au utilizat infliximab, fara progresie la boala hepatica severa. Au fost observate cresteri ale

ALT ≥ 5 x limita superioara a valorilor normale (LSN) (vezi tabelul 2). Cand infliximabul a fost utilizat in monoterapie si cand a fost utilizat in asociere cu alte imunosupresoare, s-au observat cresteri

ale aminotransferazelor (ALT mai frecvent decat AST), intr-o proportie mai mare la pacientii care au utilizat infliximab comparativ cu lotul control. Majoritatea valorilor anormale ale aminotransferazelor au fost tranzitorii; cu toate acestea, un numar mic de pacienti au prezentat valori crescute timp indelungat. in general, pacientii care au prezentat cresteri ale ALT si AST au fost asimptomatici, iar aceste valori anormale au scazut sau au disparut la oprirea sau continuarea tratamentului cu infliximab sau la modificarea terapiilor concomitente. in studiile dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de icter si hepatita, unele cu caracter de hepatita autoimuna, la pacienti care au utilizat infliximab (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2 Proportia pacientilor care au prezentat o activitate crescuta a ALT in cadrul studiilor clinice

1 Pacientii din grupul placebo au primit metotrexat, in timp ce pacientii din grupul infliximab au primit atat infliximab, cat si metotrexat.

2 Pacientii din grupul placebo din cele 2 studii de Faza III cu boala Crohn, au primit o doza initiala de 5 mg/kg de infliximab la initierea studiului si apoi au primit placebo in perioada de mentinere. Pacientii care au fost alocati grupului cu placebo in perioada de mentinere si care au fost ulterior trecuti pe infliximab sunt inclusi in grupul infliximab, in ceea ce priveste analiza ALT. in studiul clinic de faza IIIb, efectuat la pacientii cu boala Crohn, pacientilor din grupul placebo li s-a administrat AZA 2,5 mg/kg/zi ca si control activ asociat la perfuziile placebo cu infliximab.

3 Numarul pacientilor evaluati pentru ALT.

4 Perioada mediana de urmarire se bazeaza pe pacientii tratati.

Anticorpi antinucleari (ANA)/Anticorpi anti-ADN dublu catenar (ADNdc)

Aproximativ jumatate dintre pacientii tratati cu infliximab in studiile clinice si care au avut ANA negativ initial, au devenit ANA pozitiv in timpul studiului, comparativ cu aproximativ o

cincime dintre pacientii tratati cu placebo. Anticorpii anti-ADNdc au fost nou detectati la aproximativ 17% dintre pacientii tratati cu infliximab, comparativ cu 0% dintre pacienti tratati cu placebo. La ultima evaluare, 57% pacienti tratati cu infliximab au ramas anti-ADNdc pozitivi.

Raportarile privind aparitia lupusului sau sindroame asemanatoare lupusului au fost, totusi, mai putin frecvente (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescentiPacientii cu artrita reumatoida juvenila

Infliximabul a fost evaluat intr-un studiu clinic cu 120 pacienti (cu varsta cuprinsa intre 4 si 17 ani) cu artrita reumatoida juvenila activa in pofida tratamentului cu metotrexat. Pacientii au

primit 3 sau 6 mg/kg de infliximab sub forma unui tratament de inductie cu 3 doze

(in saptamanile 0, 2, 6 sau, respectiv, in saptamanile 14, 16, 20) urmat de tratament de intretinere o data la 8 saptamani, in combinatie cu metotrexat.

Reactii legate de perfuzie

Reactiile legate de perfuzie au aparut la 35% dintre pacientii cu artrita reumatoida juvenila care au primit 3 mg/kg comparativ cu 17,5% dintre pacientii care au primit 6 mg/kg. in grupul cu infliximab 3 mg/kg, 4 pacienti din 60 au prezentat o reactie grava legata de perfuzie si 3 pacienti au raportat o posibila reactie anafilactica (2 dintre acestia erau dintre cei cu reactii grave legate de

perfuzie). in grupul cu 6 mg/kg, 2 pacienti din 57 au prezentat o reactie grava legata de perfuzie, dintre care unul a avut o posibila reactie anafilactica (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

Au aparut anticorpi la infliximab la 38% dintre pacientii care au primit 3 mg/kg comparativ

cu 12% dintre pacientii care au primit 6 mg/kg. Titrul de anticorpi a fost semnificativ mai mare in cazul lotului cu 3 mg/kg comparativ cu cel cu 6 mg/kg.

Infectii

Infectiile au aparut la 68% (41/60) dintre copiii care au primit 3 mg/kg timp de 52 saptamani,

la 65% (37/57) dintre copiii care au primit infliximab 6 mg/kg timp de 38 saptamani si la 47% (28/60) dintre copiii care au primit placebo timp de 14 saptamani (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti cu boala Crohn

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate cu frecventa mai mare in randul copiilor si adolescentilor cu boala Crohn, decat in cel al adultilor (vezi pct. 5.1): anemie (10,7%), melena (9,7%),

leucopenie (8,7%), inrosirea tegumentelor cu senzatie de caldura locala (8,7%), infectii virale (7,8%), neutropenie (6,8%), infectii bacteriene (5,8%) si reactii alergice la nivelul tractului respirator (5,8%). Suplimentar, au fost raportate fracturi osoase (6,8%) dar nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate. Alte consideratii speciale sunt discutate mai jos.

Reactii legate de perfuzie

in cadrul studiului efectuat la copii si adolescenti cu boala Crohn, 17,5% dintre pacientii impartiti aleatoriu au prezentat 1 sau mai multe reactii la perfuzie. Nu au existat reactii grave la perfuzie,

iar 2 subiecti din studiul efectuat la copii si adolescenti cu boala Crohn au prezentat reactii anafilactice usoare.

Imunogenitate

Anticorpii anti-infliximab au fost depistati in 3 cazuri (2,9%) la copii si adolescenti.

Infectii

in studiul efectuat la copii si adolescenti cu boala Crohn, infectiile au fost raportate la 56,3% dintre subiectii care au primit tratament cu infliximab. Infectiile au fost raportate mai frecvent in randul subiectilor care primeau tratamentul o data la 8 saptamani, comparativ cu cei care primeau tratamentul

o data la 12 saptamani (73,6%, respectiv 38,0%), in timp ce infectiile grave au fost raportate

la 3 pacienti care primeau tratamentul o data la 8 saptamani si la 4 pacienti care primeau tratamentul o data la 12 saptamani. Cele mai frecvente infectii raportate au fost infectiile cailor respiratorii superioare si faringitele, in timp ce infectia grava raportata cel mai frecvent a fost abcesul. Au fost raportate trei cazuri de pneumonie (dintre care unul grav) si doua cazuri de herpes zoster (ambele usoare).

Copii si adolescenti cu colita ulcerativa

La nivel global, reactiile adverse raportate in timpul studiilor clinice efectuate la copiii si adolescentii cu colita ulcerativa si la adultii cu colita ulcerativa au fost in general in concordanta. in studiul efectuat la copii si adolescenti cu colita ulcerativa, reactiile adverse cele mai frecvente au fost infectia cailor respiratorii superioare, faringita, durerea abdominala, febra si cefaleea. Cea mai frecventa reactie adversa a fost agravarea colitei ulcerative, a carei incidente a fost mai mare la pacientii la care se administreaza schema o data la 12 saptamani comparativ cu cei la care se administreaza tratament o data la 8 saptamani.

Reactii legate de perfuzie

La nivel global, 8 (13,3%) dintre cei 60 de pacienti tratati au prezentat una sau mai multe reactii legate de perfuzie, cu 4 din 22 (18,2%) in grupul de tratament de intretinere la fiecare 8 saptamani

si 3 din 23 (13,0%) in grupul de tratament de intretinere la fiecare 12 saptamani. Nu au fost raportate reactii grave legate de perfuzie. Toate reactiile legate de perfuzie au fost usoare pana la moderate in intensitate.

Imunogenitate

A fost detectata prezenta anticorpilor la infliximab la 4 (7,7%) pacienti pana la saptamana 54.

Infectii

Infectiile au fost raportate la 31 (51,7%) din 60 de pacienti tratati in studiul efectuat la copii si adolescenti cu colita ulcerativa si 22 (36,7%) au necesitat tratament antibiotic oral sau parenteral. Procentul de pacienti cu infectii in studiul efectuat la copii si adolescenti cu colita ulcerativa a fost similar cu cel din studiul efectuat la copii si adolescenti cu boala Crohn, dar mai mare decat procentul din studiile efectuate la adulti cu colita ulcerativa. Incidenta globala a infectiilor in studiul efectuat la copii si adolescenti cu colita ulcerativa a fost 13/22 (59%) in grupul cu tratament de intretinere la fiecare 8 saptamani si 14/23 (60,9%) in grupul cu tratament de intretinere la fiecare 12 saptamani.

Infectia cailor respiratorii superioare (7/60 [12%]) si faringita (5/60 [8%]) au fost cele mai frecvente infectii ale sistemului respirator raportate. Infectii grave au fost raporate la 12% (7/60) din toti pacientii tratati.

in acest studiu au fost mai multi pacienti din grupa de varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani fata de grupa de varsta cuprinsa intre 6 si 11 ani (45/60 [75,0%]) versus 15/60 [25,0%]). in timp ce numarul de pacienti din fiecare subgrup este prea mic pentru a obtine concluzii definitive privind efectul varstei asupra evenimentelor legate de siguranta, a existat un procent mai mare a pacientilor cu reactii adverse grave si cu intreruperea tratamentului din cauza reactiilor adverse la grupul de varsta mai mic fata de grupul de varsta mai mare. in timp ce procentul de pacienti cu infectii a fost, de asemenea, mai mare in grupul de varsta mai mic, pentru infectiile grave, procentul a fost similar la cele doua grupuri de varsta. Procentele globale ale reactiilor adverse si ale reactiilor legate de perfuzie sunt similare intre grupele de varsta cuprinse intre 6 si 11 ani si 12 si 17 ani.

Experienta dupa punerea pe piataReactiile adverse spontane grave aparute dupa punerea pe piata a infliximab la copii si adolescenti, au inclus afectiuni maligne printre care limfoamele cu celule T hepatosplenice, anomalii tranzitorii ale enzimelor hepatice, sindroame asemanatoare lupusului si autoanticorpi pozitivi (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Informatii suplimentare despre grupe speciale de pacientiVarstnici

in studiile clinice pentru poliartrita reumatoida, incidenta infectiilor grave a fost mai mare la pacientii tratati cu infliximab asociat cu metotrexat si care aveau varsta mai mare sau egala cu 65 de ani (11,3%) comparativ cu toti cei cu varste sub 65 de ani (4,6%). in cazul pacientilor tratati cu metotrexat in monoterapie, incidenta infectiilor grave a fost de 5,2% la pacientii cu varsta egala sau mai mare

de 65 de ani comparativ cu 2,7% la pacientii cu varsta sub 65 de ani (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectateRaportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
 
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. S-au administrat doze unice de pana la 20 mg/kg, fara a se constata efecte toxice.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroza tumorala alfa (TNFα), cod ATC: L04AB02.

Zessly este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Mecanism de actiuneInfliximab este un anticorp monoclonal chimeric uman-murinic, care se leaga cu o afinitate mare de formele solubile si de cele transmembranare ale TNFα, dar nu si de limfotoxina α(TNFβ).

Efecte farmacodinamiceInfliximabul inhiba activitatea functionala a TNFα intr-o mare varietate de teste biologice in vitro. Infliximab a prevenit boala la soarecii transgenici care prezinta poliartrita, ca o consecinta a exprimarii TNFα uman constitutional, iar cand a fost administrat dupa debutul bolii, a permis vindecarea articulatiilor erodate. In vivo, infliximab formeaza rapid complexe stabile cu TNFα uman, proces care merge paralel cu pierderea bioactivitatii TNFα.

in articulatiile pacientilor cu poliartrita reumatoida, s-au observat concentratii mari de TNFα care s-au corelat cu o activitate crescuta a bolii. in poliartrita reumatoida, tratamentul cu infliximab a redus infiltrarea celulelor inflamatorii in zonele inflamate ale articulatiei, precum si expresia moleculelor care mediaza adeziunea celulara, chemotactismul si degradarea tisulara. Dupa tratamentul cu infliximab, pacientii au prezentat niveluri plasmatice scazute de interleukina 6 (IL-6) si de proteina C reactiva (PCR), precum si concentratii crescute ale hemoglobinei la pacientii cu poliartrita reumatoida avand concentratii plasmatice scazute de hemoglobina, in comparatie cu valorile initiale. Limfocitele din sangele periferic nu au prezentat o scadere numerica semnificativa sau a raspunsurilor proliferative la stimularea mitogena in vitro, comparativ cu celulele pacientilor netratati. La pacientii cu psoriazis tratati cu infliximab s-a obtinut scaderea inflamatiei epidermale si normalizarea diferentierii

keratinocitelor la nivelul placii psoriazice. in artrita psoriazica, tratamentul pe termen scurt cu infliximab a redus numarul celulelor T si a vaselor de sange in sinoviala si pielea psoriazica.

Evaluarea histologica a biopsiilor de colon, obtinute inainte si la 4 saptamani de la administrarea de infliximab, a evidentiat o diminuare substantiala a TNFα detectabil. Tratamentul cu infliximab administrat pacientilor cu boala Crohn a fost, de asemenea, asociat cu o reducere substantiala a markerului seric de inflamatie, PCR, care in mod obisnuit este crescut. Numarul total de leucocite a fost foarte putin afectat la pacientii tratati cu infliximab, cu toate acestea, modificarile de la nivelul limfocitelor, monocitelor si neutrofilelor au reflectat treceri spre valorile normale. Celulele mononucleare din sangele periferic (PBMC) ale pacientilor tratati cu infliximab au evidentiat un raspuns proliferativ la stimuli nediminuat, comparativ cu pacientii netratati; dupa tratamentul cu infliximab nu s-a observat nicio modificare substantiala in sinteza de citokine de catre PBMC stimulate. Analiza celulelor laminei propria din celulele mononucleare, obtinute prin biopsie de la nivelul mucoasei intestinale, a aratat ca tratamentul cu infliximab a determinat o scadere a numarului de celule capabile sa exprime TNFα si interferonγ. Studii histologice suplimentare au demonstrat ca tratamentul cu infliximab diminueaza infiltrarea cu celule inflamatorii in zonele afectate ale intestinului, precum si prezenta markerilor inflamatiei la acest nivel. Examinarea endoscopica a mucoasei intestinale a evidentiat vindecarea mucoasei la pacientii tratati cu infliximab.

Eficacitate si siguranta clinicaPoliartrita reumatoida la adulti

Eficacitatea infliximabului a fost evaluata in doua studii clinice pivotale, multicentrice, randomizate, dublu-orb. in ambele studii a fost permisa utilizarea concomitenta a unor doze stabile de acid folic, corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) si/sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Obiectivele primare au fost reducerea semnelor si a simptomelor, in conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR20 pentru studiul 1 (descris mai jos), landmark ACR-N pentru studiul 2 (descris mai jos)), prevenirea leziunilor structurale articulare precum si imbunatatirea functiei fizice. O reducere a semnelor si a simptomelor a fost definita ca fiind cel putin o ameliorare cu 20% (ACR20) atat a numarului articulatiilor dureroase cat si a numarului articulatiilor tumefiate si a cel putin 3 dintre urmatoarele 5 criterii: (1) estimarea globala a evaluatorului, (2) evaluarea generala a pacientului, (3) evaluarea functionalitatii/invaliditatii, (4) scala vizuala analoga a durerii si (5) valorile vitezei de sedimentare a hematiilor sau proteinei C reactiva. ACR-N utilizeaza aceleasi criterii ca si ACR20, calculate prin considerarea celui mai mic procent de imbunatatire in numaratoarea articulatiilor tumefiate, a celor dureroase si media celor 5 componente ramase ale raspunsului ACR. Leziunile structurale articulare (prezenta eroziunilor si a ingustarii spatiului articular) atat la nivelul mainii cat si al piciorului au fost masurate prin evaluarea fata de valoarea initiala a scorului total Sharp modificat de van der Heijde (0–440). Chestionarul de Evaluare a Sanatatii (HAQ; scala 0–3) a fost utilizat pentru a masura in timp modificarea medie fata de valoarea initiala a scorului functiei fizice.

Studiul 1 a evaluat raspunsurile la 30, 54 si 102 saptamani, obtinute intr-un studiu controlat cu placebo, la 428 pacienti care prezentau poliartrita reumatoida activa, desi utilizasera tratament cu metotrexat. Aproximativ 50% dintre pacienti au apartinut Clasei functionale III. Pacientii au utilizat placebo, infliximab 3 mg/kg sau 10 mg/kg in saptamanile 0, 2 si 6, iar apoi la

fiecare 4 sau 8 saptamani. Tuturor pacientilor li s-au administrat doze stabile de metotrexat (in medie 15 mg/saptamana), timp de 6 luni inainte de includerea in studiu, doze care s-au pastrat constante pe toata durata studiului.

Rezultatele din saptamana 54 (ACR20, scorul total Sharp modificat de van der Heijde si HAQ) sunt prezentate in Tabelul 3. Grade inalte de raspuns clinic (ACR50 si ACR70) au fost observate la toate grupurile tratate cu infliximab la 30 si 54 saptamani, comparativ cu grupul tratat cu metotrexat in monoterapie.

Reducerea ratei de progresie a leziunilor structurale articulare (eroziuni si ingustarea spatiului articular) a fost observata in saptamana 54 la toate grupurile de pacienti tratati cu infliximab (Tabelul 3).

Efectele observate in saptamana 54 s-au mentinut pe perioada a 102 saptamani. Datorita unui numar de retrageri din studiu, magnitudinea diferentelor de efect intre grupurile tratate cu infliximab si monoterapie cu metotrexat, nu poate fi evaluata.

Tabel 3 Efecte asupra ACR20, leziunilor structurale articulare si functiei fizice la saptamana 54, studiul 1

a control = Toti pacientii prezentau AR activa desi se aflau in tratament cu doze stabile de metotrexat timp de 6 luni inainte de inrolare, doze care au ramas stabile pe intreaga perioada a studiului. A fost permisa administrarea concomitenta a unor doze stabile de corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) si/sau AINS, precum si suplimentarea cu acid folic.

b toate dozele de infliximab administrate in asociere cu metotrexat si acid folic dintre care unele cu corticosteroizi si/sau AINS

c p mai mic de 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control

d valori mai inalte au indicat leziuni articulare mai mari.

e HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori mai inalte au indicat grad de disabilitate mai scazut.

Studiul 2 a evaluat raspunsurile la 54 saptamani la 1 004 pacienti care nu au fost tratati anterior cu metotrexat (durata bolii ≤ 3 ani, media 0,6 ani) cu poliartrita reumatoida activa precoce (numarul mediu de articulatii tumefiate si dureroase de 19 si respectiv, 31). Toti pacientii au utilizat metotrexat (optimizat la 20 mg/saptamana incepand cu saptamana 8) si fie placebo sau fie infliximab 3 mg/kg sau 6 mg/kg in saptamanile 0, 2 si 6 si apoi la fiecare 8 saptamani. Rezultatele din saptamana 54 sunt prezentate in Tabelul 4.

Dupa 54 saptamani de tratament, dozele de infliximab + metotrexat au aratat o ameliorare semnificativ mai mare statistic a semnelor si simptomelor comparativ cu metotrexatul in monoterapie, masurate prin proportia de pacienti care prezinta raspuns ACR20, 50 si 70.

in studiul 2, peste 90% din pacienti au avut cel putin doua radiografii evaluabile. Scaderea ratei progresiei afectarii structurale a fost observata in saptamanile 30 si 54 la grupurile cu infliximab + metotrexat comparativ cu metotrexatul in monoterapie.

Tabel 4 Efecte asupra ACRn, leziunilor structurale articulare si functiei fizice in saptamana 54, studiul 2

a p mai mic de 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control.

b valori mai inalte au indicat leziuni articulare mai mari.

c HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori mai inalte au indicat grad de disabilitate mai scazut.

d p = 0,030 si mai mic de 0,001 pentru grupurile de tratament cu 3 mg/kg si respectiv, 6 mg/kg comparativ

cu placebo + MTX.

Datele care sustin cresterea treptata a dozei in poliartrita reumatoida provin din studiul 1, studiul 2 si studiul 3. Studiul 3 a fost un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, cu 3 brate, pe grupe paralele, pentru evaluarea sigurantei. intr-unul dintre bratele studiului (lotul 2, nr = 329), la pacientii cu un raspuns inadecvat s-a permis cresterea treptata a dozei cu cate 1,5 mg/kg, de la 3 pana la 9 mg/kg.

Majoritatea acestor pacienti (67%) nu au necesitat nicio crestere a dozei. Dintre pacientii care au necesitat o crestere a dozei, la 80% s-a obtinut raspuns clinic si majoritatea acestor pacienti (64%) au necesitat doar o crestere de 1,5 mg/kg.

Boala Crohn la adulti

Tratamentul de inductie in boala Crohn activa moderata pana la severa

Eficacitatea tratamentului cu o singura doza de infliximab a fost evaluata la 108 pacienti cu boala Crohn activa, (Indicele de Activitate a Bolii Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) intr-un studiu doza-raspuns, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Dintre acesti 108 pacienti, 27 au fost tratati cu doza recomandata de 5 mg infliximab/kg. Toti pacientii au prezentat anterior un raspuns inadecvat la terapia conventionala. A fost permisa utilizarea concomitenta a unor medicamente conventionale in doze stabile, 92% dintre pacienti continuand sa utilizeze aceste terapii.

Obiectivul final primar a fost proportia pacientilor care au prezentat un raspuns clinic, definit ca o scadere a CDAI cu ≥ 70 puncte fata de valoarea initiala, in cursul evaluarii efectuate dupa 4 saptamani, fara o crestere a utilizarii medicamentelor sau a interventiilor chirurgicale pentru boala Crohn.

Pacientii care au raspuns in saptamana a 4-a au fost urmariti pana in saptamana a 12-a. Obiective finale secundare ale studiului au inclus proportia de pacienti in remisie clinica in saptamana a 4- a (CDAI mai mic de 150) si raspunsul clinic in timp.

in saptamana a 4-a, dupa administrarea unei doze unice, 22/27 (81%) dintre pacientii tratati cu infliximab 5 mg/kg au prezentat un raspuns clinic, fata de 4/25 (16%) dintre pacientii tratati cu placebo (p mai mic de 0,001). De asemenea, in saptamana a 4-a, 13/27 (48%) dintre pacientii tratati cu infliximab au obtinut o remisie clinica (CDAI mai mic de 150) fata de 1/25 (4%) dintre pacientii tratati cu placebo. Raspunsul

a aparut in decurs de doua saptamani si a fost maxim la 4 saptamani. in cursul ultimei observatii efectuate la 12 saptamani, 13/27 (48%) dintre pacientii tratati cu infliximab continuau sa raspunda la tratament.

Tratamentul de intretinere in boala Crohn activa moderata pana la severa la adulti

Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab au fost studiate intr-un studiu clinic cu durata de 1 an

(studiul 4). Un numar de 573 pacienti cu boala Crohn activa moderata pana la severa

(CDAI ≥ 220 ≤ 400) au primit o singura perfuzie de 5 mg/kg in saptamana 0. 178 dintre cei 580 de pacienti inclusi in studiu (30,7%) au avut boala Crohn severa (scorul CDAI mai mare de 300 si corticosteroid si/sau imunosupresor concomitent) au corespuns populatiei precizata in indicatii (vezi pct. 4.1). in saptamana 2, toti pacientii au fost evaluati in privinta raspunsului clinic si au fost repartizati aleatoriu intr-unul din cele 3 grupuri de tratament; un grup de tratament de intretinere cu placebo, un grup de tratament de intretinere cu 5 mg/kg si un grup de tratament de intretinere cu 10 mg/kg. Toate

cele 3 grupuri au primit perfuzii repetate in saptamanile 2, 6 si apoi la fiecare 8 saptamani.

Dintre cei 573 de pacienti randomizati, la 335 (58%) s-a inregistrat raspuns clinic pana in saptamana 2. Acesti pacienti au fost clasificati ca pacienti care au raspuns la tratament pana in saptamana 2 si au fost inclusi in analiza primara (vezi Tabel 5). Dintre pacientii clasificati ca neraspunzand la tratament pana in saptamana 2, la 32% (26/81) din grupul de intretinere cu placebo si la 42% (68/163) din grupul cu infliximab, s-a inregistrat raspuns clinic pana in saptamana 6. Nu a existat nicio diferenta intre grupuri, in ceea ce priveste numarul de pacienti care au raspuns tardiv la tratament dupa acest moment.

Obiectivele finale primare au fost procentul de pacienti in remisie clinica (CDAI mai mic de 150) la saptamana 30 si intervalul de timp pana la pierderea raspunsului la saptamana 54. Scaderea treptata a dozei de corticosteroizi a fost permisa dupa saptamana 6.

Tabel 5 Efectele asupra ratei de raspuns si remisie la pacientii cu boala Crohn activa moderata pana la severa, datele din studiul 4 (pacienti care au raspuns la tratament pana in saptamana 2)

a Reducerea CDAI (Indicele de Activitate al Bolii Crohn) ≥ 25% si ≥ 70 puncte.

b CDAI mai mic de 150 atat in saptamana 30 si 54 si care nu au primit corticosteroizi in ultimele 3 luni anterioare saptamanii 54 la pacientii care primeau corticoterapie la momentul initial.

incepand cu saptamana 14, pacientilor care au raspuns la tratament, dar la care ulterior efectul benefic clinic a disparut, li s-a permis sa treaca la o doza de infliximab cu 5 mg/kg mai mare decat doza care le-a fost repartizata initial. Optzeci si noua de procente (50/56) dintre pacientii la care s-a inregistrat disparitia raspunsului clinic cu terapia de intretinere cu infliximab 5 mg/kg dupa saptamana 14, au raspuns la tratamentul cu infliximab 10 mg/kg.

Ameliorari ale parametrilor calitatii vietii, o reducere a internarilor legate de boala si o reducere a utilizarii de corticosteroizi, au fost observate in grupurile cu infliximab ca tratament de intretinere comparativ cu grupul care a primit placebo ca intretinere in saptamanile 30 si 54.

Tratamentul cu infliximab in asociere sau nu cu AZA a fost evaluat intr-un studiu dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la 508 pacienti adulti cu boala Crohn moderata pana la severa (CDAI ≥ 220 ≤ 450) care nu au urmat niciodata tratament cu imunosupresoare sau cu medicamente biologice si care au avut o durata mediana a bolii de 2,3 ani. Initial la 27,4% dintre pacienti s-au administrat corticosteroizi sistemici, la 14,2% s-a administrat budesonid, si

la 54,3% dintre pacienti s-au administrat compusi 5-ASA. Pacientii au fost randomizati in grupuri la care s-a administrat AZA in monoterapie, infliximab in monoterapie, si respectiv tratament cu infliximab in asociere cu AZA. Infliximab a fost administrat in doza de 5 mg/kg in

saptamanile 0, 2, 6 si apoi la fiecare 8 saptamani. AZA a fost administrat in doza de 2,5 mg/kg zilnic.

Obiectivul principal al studiului a fost remisiunea clinica fara tratament cu corticosteroizi la saptamana 26, definit ca remisiunea clinica (CDAI mai mic de 150) la pacientii care, pentru cel

putin 3 saptamani, nu li s-a administrat corticosteroid sistemic oral (prednison sau echivalent) sau budesonid in doze mai mare de 6 mg/zi. Pentru rezultate vezi Tabelul 6. Proportia de pacienti care prezentau vindecare la nivelul mucoasei in saptamana 26 a fost semnificativ mai mare la grupul la care s-a

administrat tratamentul asociat cu infliximab si AZA (43,9%, p mai mic de 0,001) si la grupul cu infliximab in monoterapie (30,1%, p = 0,023) comparativ cu grupul cu AZA in monoterapie (16,5%).

Tabel 6 Proportia de pacienti care prezentau remisiune clinica fara tratament cu corticosteroizi la saptamana 26

* valorile-p reprezinta fiecare grup de tratament cu infliximab versus grupul cu AZA in monoterapie.

Tendinte similare in realizarea remisiunii clinice fara tratament cu corticosteroizi au fost observate la saptamana 50. in plus, la tratamentul cu infliximab s-a observat imbunatatirea calitatii vietii, masurata cu IBDQ.

Tratamentul de inductie in boala Crohn activa fistulizata

Eficacitatea a fost evaluata in cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la un numar de 94 pacienti cu boala Crohn fistulizata care prezentau fistule de cel putin 3 luni. Treizeci si unu dintre acesti pacienti au fost tratati cu infliximab 5 mg/kg. Aproximativ 93% dintre pacienti primisera anterior antibiotice sau tratament imunosupresor.

A fost permisa utilizarea concomitenta a unor doze stabile de medicamente conventionale si 83% din pacienti au continuat sa primeasca cel putin unul dintre aceste medicamente. Pacientii au primit trei doze de placebo sau infliximab in saptamanile 0, 2 si 6. Pacientii au fost urmariti timp de pana

la 26 saptamani. Parametrul principal a fost proportia de pacienti care au raspuns clinic, definit ca reducerea cu ≥ 50% fata de valoarea initiala, a numarului de fistule care drenau la o compresiune usoara, in decursul a cel putin doua vizite consecutive (la distanta de 4 saptamani), fara cresterea utilizarii medicamentelor sau o interventie chirurgicala pentru boala Crohn.

saizeci si opt la suta (21/31) dintre pacientii tratati cu 5 mg/kg infliximab au prezentat raspuns clinic, comparativ cu 26% (8/31) dintre pacientii care au utilizat placebo (p = 0,002). in grupul de pacienti tratati cu infliximab, timpul median pentru aparitia raspunsului a fost de 2 saptamani. Durata mediana a raspunsului a fost de 12 saptamani. in plus, la 55% dintre pacientii tratati cu infliximab s-a produs inchiderea tuturor fistulelor, in comparatie cu 13% la cei care au utilizat placebo (p = 0,001).

Tratamentul de intretinere in boala Crohn activa fistulizata

Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab la pacientii cu boala Crohn fistulizata au fost studiate intr-un studiu clinic cu durata de 1 an (Studiul clinic 5). Un total de 306 pacienti au primit 3 doze de infliximab de 5 mg/kg in saptamanile 0, 2 si 6. Initial, 87% dintre pacienti au prezentat fistule perianale, 14% au prezentat fistule abdominale, iar 9% au prezentat fistule rectovaginale. Scorul CDAI median a fost 180. in saptamana 14, 282 pacienti au fost evaluati in ceea ce priveste raspunsul clinic si au fost randomizati pentru a primi fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 saptamani pana in saptamana 46.

Pacientii care au raspuns la tratament pana in saptamana 14 (195/282) au fost analizati in ceea ce priveste criteriul principal de evaluare, care a fost reprezentat de durata de timp de la randomizare pana la disparitia raspunsului (vezi Tabelul 7). Scaderea treptata a dozelor de corticosteroizi a fost permisa dupa saptamana 6.

Tabelul 7 Efectele asupra ratei de raspuns la pacientii cu boala Crohn fistulizata, datele din studiul 5 (pacientii care au raspuns la tratament pana in saptamana 14)

a O reducere ≥ 50% fata de momentul initial in ceea ce priveste numarul de fistule care prezinta drenaj intr-o perioada ≥ 4 saptamani.

b Absenta oricarei fistule care prezinta drenaj.

incepand cu saptamana 22, pacientii la care initial s-a inregistrat raspunsul la tratament, iar apoi nu au mai raspuns, au fost eligibili pentru trecerea la readministrarea tratamentului activ, o data

la 8 saptamani, intr-o doza cu 5 mg/kg mai mare decat doza care le-a fost repartizata initial. Dintre pacientii din grupul cu infliximab 5 mg/kg care au trecut pe noua doza din cauza disparitiei raspunsului privind fistula dupa saptamana 22, 57% (12/21) au raspuns la readministrarea tratamentului cu infliximab 10 mg/kg la fiecare 8 saptamani.

Nu s-a observat nicio diferenta semnificativa intre placebo si infliximab in ceea ce priveste procentul pacientilor la care s-au inchis fistulele pana la saptamana 54 pentru simptome cum sunt proctalgia, abcese si infectii ale tractului urinar sau pentru numarul de fistule noi dezvoltate in timpul tratamentului.

Tratamentul de intretinere cu infliximab la fiecare 8 saptamani a redus numarul de spitalizari in legatura cu afectiunea si interventiile chirurgicale comparativ cu placebo. Mai mult, s-a observat o scadere a utilizarii de corticosteroizi si o imbunatatire a calitatii vietii.

Colita ulcerativa la adulti

Siguranta si eficacitatea infliximabului au fost stabilite in doua studii randomizate, dublu-orb, placebo

controlate (studiile 6 si 7) la pacientii adulti cu colita ulcerativa moderata sau severa (scor Mayo 6 pana la 12; subscor Endoscopic ≥ 2) cu raspuns inadecvat la terapia conventionala

[corticosteroizi orali, aminosalicilati si/sau imunomodulatoare (6-MP, AZA)]. Au fost permise doze stabile concomitente de aminosalicilati oral, corticosteroizi si/sau imunomodulatoare. Pacientii au fost randomizati in ambele studii pentru a primi fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab, fie 10 mg/kg infliximab la saptamana 0, 2, 6, 14 si 22, si in studiul 6 la saptamana 30, 38 si 46. Scaderea treptata a dozelor de corticosteroizi a fost permisa dupa saptamana 8.

Tabel 8 Efectul asupra raspunsului clinic la pacientii adulti cu colita ulcerativa activa moderata pana la severa, remisiei clinice si vindecari ale mucoasei la saptamana 8 si 30. Date combinate din studiile 6 si 7

a p mai mic de 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab vs. placebo.

Eficacitatea infliximabului pana la saptamana 54 a fost stabilita in studiul 6.

La saptamana 54, 44,9% dintre pacientii din grupul de tratament asociat cu infliximab au avut raspuns clinic, fata de 19,8% in grupul de tratament placebo (p mai mic de 0,001). Remisia clinica si vindecarea mucoasei au aparut la o proportie mai mare de pacienti in grupul de tratament asociat cu infliximab fata de grupul de tratament placebo la saptamana 54 (34,6% vs. 16,5%, p mai mic de 0,001 si,

respectiv, 46,1% vs. 18,2%, p mai mic de 0,001). Proportia de pacienti cu raspuns sustinut si remisie sustinuta la saptamana 54 a fost mai mare in grupul de tratament asociat cu infliximab fata de grupul de tratament placebo (37,9% vs. 14,0%, p mai mic de 0,001 si respectiv 20,2% vs. 6,6%, p mai mic de 0,001).

O proportie mai mare de pacienti din grupul de tratament asociat cu infliximab au putut sa intrerupa tratamentul cu corticosteroizi si sa ramana in acelasi timp in remisie clinica, fata de grupul de tratament cu placebo atat la saptamana 30 (22,3% vs. 7,2%, p mai mic de 0,001, date comasate din studiul 6 si studiul 7) cat si la saptamana 54 (21,0% vs. 8,9%, p = 0,022, date din studiul 6).

Analiza comasata a datelor din studiul 6 si studiul 7 si a extensiilor lor, analizate de la initierea studiului timp de 54 saptamani, a demonstrat o reducere a spitalizarilor si a interventiilor chirurgicale datorate colitei ulcerative, pe perioada tratamentului cu infliximab. Numarul spitalizarilor datorate colitei ulcerative a fost semnificativ mai scazut in cadrul grupurilor de tratament cu infliximab in doze de 5 si 10 mg/kg comparativ cu grupul care a primit placebo (numarul mediu de spitalizari

per 100 subiect-ani; 21 si 19 vs 40 in cadrul grupului placebo; p = 0,019 si, respectiv p = 0,007). Numarul de interventii chirurgicale datorate CU a fost, de asemenea, mai scazut in cadrul grupurilor de tratament cu infliximab in doze de 5 si 10 mg/kg comparativ cu grupul care a primit placebo (numarul mediu de interventii chirurgicale per 100 subiect-ani; 22 si 19 vs. 34 in cadrul grupului placebo; p = 0,145 si respectiv p = 0,022).

Proportia subiectilor care au suferit o colectomie in orice moment in intervalul de 54 saptamani care au urmat primei perfuzii cu agentul din studiu, a fost colectata si comasata pentru studiul 6 si studiul 7 si pentru extensiile lor. Mai putini subiecti au suferit o colectomie in cadrul grupurilor cu

infliximab in doze de 5 mg/kg (28/242 sau 11,6% [N.S]) si 10 mg/kg (18/242 sau 7,4% [ p = 0,011]), comparativ cu grupul care a primit placebo (36/244; 14,8%).

Reducerea incidentei colectomiei a fost examinata, de asemenea, si intr-un alt studiu randomizat, dublu-orb efectuat la pacienti spitalizati (n = 45) cu colita ulcerativa activa moderata pana la severa care nu au raspuns la tratamentul intravenos cu corticosteroizi si care aveau, prin urmare, un risc crescut de colectomie. Colectomiile au fost semnificativ mai putine pe perioada celor 3 luni de administrare de perfuzii din studiu, in cazul pacientilor care au primit o singura doza de 5 mg/kg infliximab, comparativ cu pacientii care au primit placebo (29,2% vs. 66,7%, p = 0,017).

in studiul 6 si studiul 7, infliximab a ameliorat calitatea vietii, confirmata prin ameliorarea semnificativ statistic atat a masurii specifice a bolii, IBDQ, cat si a ameliorarii rezultatelor chestionarului scurt cu 36 puncte, SF-36.

Spondilita anchilozanta la adulti

Eficacitatea si siguranta infliximab au fost evaluate in doua studii multicentrice, dublu-orb,

placebo-controlate, 8 si 9, la pacienti cu spondilita anchilozanta activa (Indexul Bath de Activitate a Spondilitei Anchilozante [BASDAI] scor ≥ 4 si durere spinala ≥ 4 pe o scala de la 1-10).

in primul studiu (studiul 8), care a avut o faza de 3 luni, dublu-orb, 70 pacienti au primit fiecare 5 mg/kg infliximab sau placebo in saptamanile 0, 2, 6 (35 pacienti in fiecare grup). Din saptamana 12, pacientii din grupul placebo au fost trecuti pe infliximab 5 mg/kg la intervale

de 6 saptamani pana in saptamana 54. Dupa primul an de studiu, 53 pacienti au continuat intr-o extensie deschisa a studiului, pana in saptamana 102.

in al doilea studiu clinic (studiul 9), 279 pacienti care au fost randomizati sa primeasca fie placebo (grupul 1, nr. = 78) sau 5 mg/kg infliximab (grupul 2, nr. = 201) in saptamanile 0, 2 si 6 si la intervale de 6 saptamani pana in saptamana 24. Dupa aceea, toti subiectii au continuat cu infliximab la intervale de 6 saptamani pana in saptamana 96. Grupul 1 a primit 5 mg/kg infliximab. in grupul 2, incepand cu perfuzia din saptamana 36, pacientii care au avut BASDAI ≥ 3, la 2 vizite consecutive, au

primit 7,5 mg/kg infliximab la intervale de 6 saptamani pana in saptamana 96.

in al doilea studiu clinic (studiul 9), imbunatatirea semnelor si simptomelor a fost observata incepand cu saptamana 2. in saptamana 24, numarul de pacienti care au raspuns ASAS 20 a fost de 15/78 (19%) in grupul placebo si 123/201 (61%) in grupul care a primit 5 mg/kg infliximab (p mai mic de 0,001 ). Au

existat 95 subiecti din grupul 2 care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 saptamani. in saptamana 102 au existat 80 subiecti care continuau tratamentul cu infliximab si dintre acestia, 71 (89%) au avut raspuns ASAS 20.

in primul studiu (studiul 8), imbunatatirea semnelor si simptomelor a fost observata incepand din saptamana 2. in saptamana 12, numarul de pacienti care au raspuns BASDAI 50 a fost de 3/35 (9%) in grupul placebo, si de 20/35 (57%) in grupul care a primit 5 mg/kg infliximab (p mai mic de 0,01). Au

existat 53 subiecti care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 saptamani. in saptamana 102 au existat 49 subiecti care continuau tratamentul cu infliximab si dintre acestia, 30 (61%) au avut raspuns BASDAI 50.

in ambele studii, functia fizica si calitatea vietii masurate prin BASFI si scorul de componenta fizica a

SF-36, s-au imbunatatit semnificativ. Artrita psoriazica la adulti

Eficacitatea si siguranta au fost studiate in doua studii multicentrice dublu-orb, placebo-controlate, la pacienti cu artrita psoriazica activa (studiile 10 si 11).

in primul studiu clinic (studiul 10), eficacitatea si siguranta infliximab au fost studiate la 104 pacienti cu artrita psoriazica activa poliarticulara. in decursul celor 16 saptamani ale fazei dublu-orb, pacientii

au utilizat fie 5 mg/kg infliximab sau placebo in saptamanile 0, 2, 6 si 14 (52 pacienti in fiecare grup). incepand cu saptamana 16, pacientii din grupul placebo au fost trecuti pe infliximab si toti pacientii au utilizat deci 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 saptamani pana in saptamana 46. Dupa primul an de studiu, 78 pacienti au prelungit in mod deschis tratamentul pana la saptamana 98.

in al doilea studiu clinic (studiul 11), eficacitatea si siguranta infliximab au fost studiate

la 200 pacienti cu artrita psoriazica activa (≥ 5 articulatii tumefiate si ≥ 5 articulatii dureroase). Patruzeci si sase de procente din pacienti au continuat tratamentul cu o doza stabila de metotrexat (≤ 25 mg/saptamana). Pe durata fazei dublu-orb de 24-saptamani pacientii au primit fie 5 mg/kg infliximab sau placebo la saptamanile 0, 2, 6, 14, si 22 (100 pacienti in fiecare grup). La

saptamana 16, 47 pacienti la care s-a administrat placebo, cu ameliorare atat a articulatiilor tumefiate cat si a celor dureroase de mai mic de 10% fata de start, au fost trecuti pe inductie cu infliximab (evadare timpurie). La saptamana 24, toti pacientii tratati cu placebo au fost trecuti pe inductie cu infliximab. Dozarea a continuat pentru toti pacientii pana la saptamana 46.

Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru studiul 10 si studiul 11 la pacientii cu artrita psoriazica activa sunt prezentate in tabelul 9 mai jos:

Tabel 9 Efecte pe ACR si PASI la pacientii cu artrita psoriazica activa, date din studiul 10 si studiul 11

* analiza ITT unde subiectii cu date incomplete au fost inclusi ca non-respondenti.

a Datele de la saptamana 98 pentru studiul 10 include incrucisare combinata pentru pacientii cu placebo si infliximab care au avut prelungire a tratamentului in sistem deschis.

b Bazat pe pacientii cu PASI ≥ 2,5 la start pentru studiul 10, si pacienti cu ≥ 3% BSA implicare a tegumentelor psoriazice la start in studiul 11.

** Raspunsul PASI 75 pentru studiul 10 nu a fost inclus datorita N scazut; p mai mic de 0,001 pentru

infliximab vs. placebo la saptamana 24 pentru studiul 11.

in studiul 10 si studiul 11, efectuate la pacienti cu artrita psoriazica activa, raspunsurile clinice au fost observate precoce chiar in saptamana 2 si s-au mentinut pana la saptamana 98 si, respectiv 54.

Eficacitatea a fost demonstrata cu sau fara utilizarea concomitenta a metotrexatului. Scaderea parametrilor activitatii periferice caracteristice artritei psoriazice (cum sunt numarul de articulatii tumefiate, numarul de articulatii dureroase/sensibile, dactilita si prezenta entezopatiei) au fost observate la pacientii tratati cu infliximab.

Modificarile radiografice au fost evaluate in studiul 11. Au fost colectate radiografii ale mainilor si picioarelor la momentul initial, la saptamana 24 si 54. Tratamentul cu infliximab a redus rata de progresie a afectarii articulare periferice comparativ cu tratamentul cu placebo, obiectivul final primar la saptamana 24, masurat prin modificarea fata de momentul initial a scorului vdH-S modificat total (scorul mediu ± DS a fost de 0,82 ± 2,62 in grupul cu placebo comparativ cu -0,70 ± 2,53 in grupul cu infliximab; p mai mic de 0,001). in grupul cu infliximab, modificarea medie a scorului vdH-S modificat total a ramas sub 0 la momentul saptamana 54.

La pacientii tratati cu infliximab s-a demonstrat o imbunatatire semnificativa a starii fizice conform evaluarii HAQ. in studiul 11 ameliorarea semnificativa a calitatii vietii legata de sanatate a fost de asemenea demonstrata prin masuratori ale componentelor fizice si mentale ale scorului SF-36.

Psoriazis la adulti

Eficacitatea infliximabului a fost evaluata in doua studii multicentrice randomizate

dublu-orb: 12 si 13. in ambele studii pacientii prezentau placi psoriazice (Suprafata Corporala

[BSA] ≥ 10% si Arii de Psoriazis si Indexul de Severitate (Scor [PASI] ≥ 12). Obiectivul final primar in ambele studii l-a reprezentat procentul de pacienti care au obtinut o ameliorare a PASI ≥ 75% in saptamana 10 fata de momentul initial.

Studiul 12 a evaluat eficacitatea terapiei de inductie cu infliximab la 249 pacienti cu placi psoriazice care au utilizat anterior PUVA sau tratament sistemic. La pacienti s-au efectuat perfuzii cu 3 sau

cu 5 mg infliximab/kg sau cu placebo in saptamanile 0, 2 si 6. Pacientii cu un scor PGA ≥ 3 au indeplinit conditiile pentru a li se administra o perfuzie suplimentara cu acelasi tratament in saptamana 26.

in studiul 12 efectuat la pacienti cu psoriazis in placi, proportia de pacienti care au obtinut PASI 75 in saptamana 10 a fost de 71,7% in grupul care a utilizat 3 mg infliximab/kg, 87,9% in grupul care a utilizat 5 mg infliximab/kg si 5,9% in grupul care a utilizat placebo (p mai mic de 0,001). in saptamana 26,

la 20 saptamani dupa ultima doza de inductie, 30% dintre pacientii din grupul tratat cu 5 mg/kg

si 13,8% din grupul tratat cu 3 mg/kg au obtinut PASI 75. intre saptamanile 6 si 26 simptomele de psoriazis au revenit treptat cu un interval mediu de recadere a bolii mai mare de 20 saptamani. Nu s-au observat fenomene de rebound.

Studiul 13 a evaluat eficacitatea terapiei de inductie si de intretinere cu infliximab la 378 pacienti cu psoriazis in placi. Pacientilor li s-au administrat perfuzii cu 5 mg infliximab/kg sau placebo in saptamanile 0, 2 si 6 urmate de terapie de intretinere la fiecare 8 saptamani pana in saptamana 22 in grupul tratat cu placebo si pana in saptamana 46 in grupul tratat cu infliximab. in saptamana 24, grupul tratat cu placebo a fost trecut pe terapie de inductie cu infliximab (5 mg/kg), urmat de terapie de intretinere cu infliximab (5 mg/kg). Leziunile psoriazice la nivelul unghiilor au fost evaluate folosind Scala de Severitate a Psoriazisului Unghiilor (NAPSI – Nail Psoriazis Severity Index). Cu toate ca nu au prezentat rezistenta, 71,4% dintre pacienti utilizasera anterior tratament cu PUVA, metotrexat, ciclosporina sau acitretina. Rezultatele principale sunt prezentate in Tabelul 10. La subiectii tratati cu infliximab raspunsuri semnificative PASI 50 au aparut la prima vizita medicala (saptamana 2) si raspunsuri PASI 75 la a doua vizita medicala (saptamana 6). Eficacitatea a fost similara in subgrupul de pacienti care au utilizat anterior terapii sistemice comparativ cu populatia de studiu totala.

Tabel 10 Rezumatul raspunsului PASI, scorului PGA si procentului de pacienti la care au disparut leziunile unghiilor, la saptamanile 10, 24 si 50. Studiul 13.

a p mai mic de 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab comparativ cu grupul control.

b n = 292.

c Analiza a avut la baza subiectii cu psoriazis al unghiilor la initierea studiului (81,8% din subiecti). Scorurile medii NAPSI la initierea studiului au fost de 4,6 in cadrul grupului cu infliximab, respectiv 4,3 in cadrul grupului cu placebo.

Au fost demonstrate imbunatatiri semnificative fata de momentul initierii in ceea ce priveste scorurile DLQI (p mai mic de 0,001) si scorurile componentei fizice si mentale ale SF 36 ( p mai mic de 0,001 pentru fiecare componenta in parte).

Copii si adolescenti

Boala Crohn la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani)

in studiul 14 efectuat la copii si adolescenti cu boala Crohn, 112 pacienti (cu varsta cuprinsa

intre 6 si 17 ani, cu varsta medie de 13 ani), cu boala Crohn moderata pana la severa, activa (PCDAI mediu 40) si cu raspuns inadecvat la terapia conventionala, au fost tratati cu 5 mg/kg infliximab in saptamanile 0, 2 si 6. Toti pacientii trebuiau sa primeasca o doza stabila de 6-MP, AZA sau MTX (35% dintre ei primeau de asemenea si corticosteroizi la initierea studiului). Pacientii care au fost evaluati de catre investigator ca prezentand un raspuns clinic la tratament in saptamana 10, au fost impartiti aleatoriu si au fost tratati cu 5 mg/kg infliximab fie la un interval de 8 saptamani, fie

la 12 saptamani, ca tratament de intretinere. Daca raspunsul clinic disparea pe parcursul tratamentului de intretinere, era permisa trecerea pe o doza mai mare (10 mg/kg) si/sau scurtarea intervalului de administrare (8 saptamani). Treizeci si doi (32) dintre copii si adolescenti au trecut pe o doza mai mare (9 subiecti din grupul cu tratament de intretinere o data la 8 saptamani si 23 subiecti din grupul cu tratament de intretinere o data la 12 saptamani). Douazeci si patru dintre acesti pacienti (75%) au recuperat raspunsul clinic dupa trecerea pe doza mai mare.

Proportia subiectilor care prezentau raspuns clinic in saptamana 10-a fost de 88,4% (99/112). Proportia subiectilor care au intrat in remisiune clinica in saptamana 10 a fost de 58,9% (66/112).

in saptamana 30, proportia subiectilor in remisiune clinica a fost mai mare in grupul cu tratament de intretinere o data la 8 saptamani (59,6%, 31/52), decat in cea cu tratament de intretinere o data

la 12 saptamani (35,3%, 18/51; p = 0,013). in saptamana 54, valorile au fost de 55,8% (29/52)

si 23,5% (12/51) pentru grupul cu tratament de intretinere o data la 8 saptamani, respectiv pentru cel cu tratament o data la 12 saptamani (p mai mic de 0,001). Datele despre fistule au provenit din scorurile PCDAI. Din 22 subiecti care aveau fistule la inceperea studiului, 63,6% (14/22), 59,1% (13/22)

si 68,2% (15/22) se aflau in remisiune completa a fistulei in saptamana 10, 30, si respectiv 54, in cadrul grupurilor cu tratament de intretinere o data la 8 saptamani si la 12 saptamani, combinate.

in plus, s-au observat imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic si clinic in ceea ce priveste calitatea vietii si inaltimea, cat si o reducere semnificativa a utilizarii corticosteroizilor, fata de momentul inceperii studiului.

Copii si adolescenti cu colita ulcerativa (varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani)

Siguranta si eficacitatea infliximab au fost evaluate intr-un studiu clinic 15, multicentric, randomizat, de tip deschis, cu grup paralel de studiu efectuat la 60 de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa

intre 6 si 17 ani (varsta medie 14,5 ani) cu colita ulcerativa activa moderata pana la severa (scor Mayo de 6 pana la 12; subscore endoscopic ≥ 2) cu un raspuns inadecvat la tratamentul conventional. Initial la 53% dintre pacienti s-a administrat tratament imunomodulator (6-MP, AZA si/sau MTX) si

la 62% dintre pacienti s-a administrat corticosteroizi. Intreruperea tratamentului cu imunomodulatoare si reducerea treptata a corticosteroizilor au fost permise dupa saptamana 0.

Tuturor pacientilor li s-a administrat o terapie de inductie de 5 mg/kg in saptamanile 0, 2, si 6. Pacientilor care nu au raspuns la infliximab in saptamana 8 (n = 15), nu li s-a mai administrat niciun medicament si au revenit la masurile de urmarire de siguranta. in saptamana 8, 45 de pacienti au fost randomizati si li s-a administrat infliximab 5 mg/kg la fiecare 8 saptamani sau 12 saptamani ca si schema de tratament de intretinere.

Procentul pacientilor cu raspuns clinic in saptamana 8 a fost 73,3% (44/60). Raspunsul clinic in saptamana 8 a fost similar intre cei cu sau fara tratament imunomodulator initial. Remisiunea clinica in saptamana 8 a fost 33,3% (17/51) masurata cu scorul indicelui de activitate a colitei ulcerative la copii si adolescenti (PUCAI).

in saptamana 54, procentul de pacienti in remisiune clinica masurata cu scorul PUCAI a

fost 38% (8/21) in grupul cu tratament de intretinere la fiecare 8 saptamani si 18% (4/22) in grupul de tratament de intretinere la fiecare 12 saptamani. Pentru pacientii la care s-a administrat initial corticosteroizi, procentul pacientilor in remisiune si la care nu li se administreaza corticosteroizi in saptamana 54 a fost 38,5% (5/13) pentru grupul de tratament de intretinere la fiecare 8 saptamani

si 0% (0/13) pentru grupul de tratament de intretinere la fiecare 12 saptamani.

in acest studiu, au fost mai multi pacienti in grupa de varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani fata de grupa de varsta cuprinsa intre 6 si 11 ani (45/60 vs 15/60). in timp ce numarul de pacienti in fiecare subgrup este prea mic pentru a trage concluzii definitive privind efectul varstei, a existat un numar mai mare in grupul de varsta mai mica, care au crescut doza sau au intrerupt tratamentul datorita eficacitatii necorespunzatoare.

Alte indicatii pentru copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor clinice cu medicamentul de referinta care contine infliximab efectuate la toate subgrupele de copii si adolescenti, in poliartrita reumatoida, poliartrita juvenila idiopatica, artrita psoriazica, spondilita anchilozanta, psoriazis si Boala Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
 
 
Proprietati farmacocinetice
 
Administrarea unor perfuzii intravenoase unice de 1, 3, 5, 10 sau 20 mg/kg infliximab a produs cresteri ale concentratiei plasmatice maxime (Cmax) si ale ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) proportionale cu doza. Volumul de distributie (Vd median de 3 - 4,1 litri) la starea de echilibru nu a fost dependent de doza administrata si a indicat distributia infliximab cu preponderenta in compartimentul vascular. Nu s-a observat o dependenta de timp a farmacocineticii. Caile de eliminare a infliximab nu au fost caracterizate. in urina nu s-a detectat infliximab nemodificat. La pacientii cu poliartrita reumatoida, nu s-au observat diferente majore in clearance-ul sau volumul de distributie dependente de varsta sau greutate. Nu a fost studiata farmacocinetica infliximabului la pacientii varstnici. Nu s-au efectuat studii la pacientii cu afectiuni hepatice sau renale.

La doze unice de 3,5 sau 10 mg/kg, valorile mediane ale Cmax au fost de 77, 118 si,

respectiv 277 micrograme/ml. Timpii mediani de injumatatire prin eliminare la aceste doze au variat intre 8 si 9,5 zile. La majoritatea pacientilor, infliximab a putut fi detectat in ser timp de cel

putin 8 saptamani dupa administrarea dozei unice recomandate de 5 mg/kg pentru boala Crohn si doza de intretinere de 3 mg/kg, o data la 8 saptamani pentru poliartrita reumatoida.

Administrarea repetata de infliximab (5 mg/kg in saptamanile 0, 2 si 6, in boala Crohn cu

fistule, 3 sau 10 mg/kg, o data la 4 sau 8 saptamani, in poliartrita reumatoida) a avut drept consecinta o acumulare slaba a infliximabului in ser, dupa cea de-a doua doza. Nu s-au observat acumulari relevante din punct de vedere clinic. La majoritatea pacientilor care prezentau boala Crohn cu fistule, infliximab a fost detectat in ser timp de 12 saptamani (intre 4 si 28 saptamani) dupa administrarea tratamentului.

Copii si adolescentiAnalizele farmacocinetice populationale bazate pe datele obtinute de la pacienti cu colita ulcerativa (N = 60), boala Crohn (N = 112), artrita reumatoida juvenila (N = 117) si boala Kawasaki (N = 16) cu un interval de varsta global cuprins intre 2 luni si 17 ani, a indicat ca expunerea la infliximab a fost dependenta de greutatea corporala intr-un mod nelinear. Dupa administrarea a 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 saptamani expunerea mediana, estimata la starea de echilibru la infliximab, (aria de sub curba-curba timp la starea de echilibru, ASCSC) la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 ani

si 17 ani a fost cu aproximativ 20% mai mica decat expunerea mediana, estimata la starea de echilibru la medicament la adulti. ASCSE mediana la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 ani si

sub 6 ani a fost estimata a fi cu aproximativ 40% mai mica decat cea la adulti, cu toate ca numarul de pacienti care sa sustina aceasta estimare este limitat.

Date preclinice de sigurantaInfliximab nu reactioneaza incrucisat cu TNFα apartinand altor specii decat cea umana si cea a cimpanzeilor. De aceea, datele preclinice de siguranta conventionale privind infliximab sunt limitate. Studiile de toxicitate asupra dezvoltarii, efectuate la soareci, prin utilizarea unui anticorp analog care inhiba selectiv activitatea functionala a TNFα de soarece, nu au indicat efecte toxice la mama, embriotoxicitate sau teratogenitate. intr-un studiu privind fertilitatea si functia generala de reproducere, numarul de femele de soarece gestante a fost redus dupa administrarea aceluiasi anticorp analog. Nu se cunoaste daca aceasta constatare s-a datorat efectelor asupra masculilor si/sau femelelor. intr-un studiu de toxicitate dupa doze repetate la soarece, cu durata de 6 luni, folosind acelasi anticorp analog impotriva TNFα de soarece, s-au observat depuneri pe capsula cristalinului la o parte a

populatiei masculine tratate. Nu s-au efectuat examene oftalmologice specifice pentru a investiga relevanta acestui efect la om.

Nu au fost efectuate studii pe termen lung de evaluare a potentialului carcinogen al infliximabului. Studiile efectuate la soarece cu deficit de TNFα nu au demonstrat o crestere a tumorilor la stimularea cu initiatori si/sau promotori tumorali cunoscuti.