Ziextenzo 6mg/0.6ml, 1 seringa preumpluta, Sandoz

Indicatii
Reducerea duratei neutropeniei si a incidentei neutropeniei febrile la pacientii adulti tratati cu chimioterapie citotoxica pentru boli maligne (cu exceptia leucemiei mieloide cronice si a sindroamelor mielodisplazice).
 
Dozaj
Terapia cu Ziextenzo trebuie initiata si supravegheata de medici specializati în oncologie si/sau hematologie.

Doze

O doza de 6 mg (o singura seringa preumpluta) de pegfilgrastim este recomandata pentru fiecare ciclu de chimioterapie, administrata la cel putin 24 de ore dupa chimioterapia citotoxica.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea pegfilgrastim la copii si adolescenti nu au fost înca stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu se recomanda modificarea dozei în cazul pacientilor cu insuficienta renala, inclusiv în cazul celor cu boala renala în stadiu terminal.

Mod de administrare

Ziextenzo este pentru administrare subcutanata. Injectiile trebuie efectuate la nivelul coapsei, abdomenului sau partii superioare a bratului. Pentru instructiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
 
Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea factorilor de stimulare a cresterii granulocitare (G-CSF), numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atentie.

Atentionari si precautii generale

Datele clinice limitate sugereaza un efect comparabil asupra timpului de recuperare al neutropeniei severe pentru pegfilgrastim fata de filgrastim, la pacientii cu leucemie mieloida acuta (LMA) de novo (vezi pct. 5.1). Totusi, efectele pe termen lung ale pegfilgrastim nu au fost stabilite în LMA; prin urmare trebuie folosit cu atentie la acest grup de pacienti.

Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare poate promova cresterea celulelor mieloide in vitro, efecte similare putând sa apara in vitro si la anumite celule non-mieloide.

Siguranta si eficacitatea pegfilgrastim nu au fost studiate la pacientii cu sindroame mielodisplazice, leucemie mieloida cronica si la cei cu LMA secundara; prin urmare, nu trebuie utilizata la astfel de pacienti. Trebuie acordata o atentie speciala diagnosticului diferential între transformarea blastica a leucemiei mieloide cronice si LMA.

Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea administrarii pegfilgrastim la bolnavii cu LMA de novo cu vârsta sub 55 de ani cu citogeneza t(15;17).

Siguranta si eficacitatea pegfilgrastim nu au fost studiate la pacientii tratati cu doze mari de chimioterapie. Acest medicament nu trebuie utilizat pentru a creste doza de chimioterapie citotoxica peste regimul de doze convenit.

Evenimente adverse pulmonare

Reactii adverse pulmonare, mai ales pneumonie interstitiala, au fost raportate dupa administrarea

G-CSF. Pacientii cu un istoric recent de infiltrate pulmonare sau pneumonie prezinta un risc crescut. (vezi pct. 4.8).

Aparitia unor semne respiratorii, cum sunt tusea, febra si dispneea, în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare si deteriorarea functiei respiratorii împreuna cu un numar de neutrofile crescut pot indica debutul sindromului de detresa respiratorie acuta (SDRA). În aceasta situatie, pegfilgrastim va fi întrerupt la cererea medicului si se va administra tratamentul adecvat. (vezi pct. 4.8).

Glomerulonefrita

La pacientii tratati cu filgrastim si pegfilgrastim s-au raportat cazuri de glomerulonefrita. În general, evenimentele de glomerulonefrita s-au rezolvat dupa scaderea dozei de filgrastim si pegfilgrastim sau dupa retragerea acestora. Se recomanda monitorizarea sumarului de urina.

Sindromul de permeabilitate capilara

Dupa administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare s-a raportat sindrom de permeabilitate capilara care este caracterizat prin hipotensiune arteriala, hipoalbuminemie, edeme si hemoconcentratie. Pacientii care au dezvoltat simptome ale sindromului de permeabilitate capilara trebuie monitorizati îndeaproape si trebuie sa li se administreze tratament simptomatic standard, care poate necesita utilizarea masurilor de terapie intensiva (vezi pct. 4.8).

Splenomegalie si ruptura splenica

Au fost raportate cazuri, în general, asimptomatice de splenomegalie si cazuri de ruptura splenica, incluzând cazuri letale, dupa administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.8). Astfel, marimea splinei trebuie atent monitorizata (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptura splenica trebuie avut în vedere la pacientii cu durere în abdomenul superior stâng sau durere în umar.

Trombocitopenie si anemie

Tratamentul numai cu pegfilgrastim nu exclude trombocitopenia si anemia, deoarece chimioterapia mielosupresiva în doze întregi este mentinuta conform regimului prestabilit. Se recomanda monitorizarea regulata a numarului de trombocite si a hematocritului. Medicamente antineoplazice despre care se stie ca produc trombocitopenie severa, în monoterapie sau în combinatie, trebuie administrati cu precautie.

Sindrom mielodisplazic si leucemie mieloida acuta la pacienti cu cancer de sân si cancer pulmonar

În perioada studiului observational de dupa punerea pe piata, pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapia si/sau radioterapia a fost asociat cu dezvoltarea sindromului mielodisplazic (SMD) si a leucemiei mieloide acute (LMA) la pacienti cu cancer de sân si cancer pulmonar (vezi pct. 4.8).

Monitorizati pacientii cu cancer mamar si pulmonar pentru semne si simptome ale SMD/LMA. Siclemie

La pacientii cu siclemie sau cu siclemie în forma heterozigota, au fost asociate crize de siclemie în legatura cu utilizarea pegfilgrastimului (vezi pct. 4.8). Astfel, medicii trebuie sa fie atenti când prescriu pegfilgrastim la pacientii cu siclemie în forma heterozigota sau bolnavii cu siclemie, trebuie sa monitorizeze parametrii clinici adecvati si testele de laborator si sa fie atenti la posibila asociere a acestui medicament cu splenomegalia si crizele vaso-ocluzive.

Leucocitoza

Un numar de leucocite (LEU) de 100 × 109/l sau mai mare a fost observat la mai putin de 1% dintre pacientii tratati cu pegfilgrastim. Nu s-au raportat reactii adverse care sa poata fi atribuite direct acestui grad de leucocitoza. O astfel de crestere a leucocitelor din sânge este tranzitorie, fiind de obicei observata la 24-48 de ore dupa administrare si este concordanta cu efectele farmacodinamice ale acestui medicament. În concordanta cu efectele clinice si cu potentialul de leucocitoza, numaratoarea LEU

trebuie efectuata la intervale regulate de-a lungul terapiei. Daca numarul de leucocite depaseste limita inferioara asteptata de 50 × 109/L, acest medicament trebuie întrerupt imediat.

Reactii de hipersensibilitate

La pacientii tratati cu pegfilgrastim s-au raportat reactii de hipersensibilitate, inclusiv reactii anafilactice, care au aparut în cursul tratamentului initial sau ulterior cu pegfilgrastim. La pacientii cu hipersensibilitate semnificativa clinic se întrerupe permanent tratamentul cu pegfilgrastim. Nu se administreaza pegfilgrastim la pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la pegfilgrastim sau filgrastim. În eventualitatea aparitiei unei reactii alergice grave, trebuie administrata o terapie adecvata, cu urmarirea atenta a pacientului timp de mai multe zile.

Sindromul Stevens-Johnson

Sindromul Stevens-Johnson (SJS), care poate pune viata în pericol sau poate fi letal, a fost raportat rar în asociere cu tratamentul cu pegfilgrastim. În cazul în care un pacient a dezvoltat SJS în urma utilizarii pegfilgrastim, pacientul respectiv nu trebuie sa reînceapa tratamentul cu pegfilgrastim în niciun moment.

Potential imunogenic

Similar tuturor proteinelor folosite în scop terapeutic exista un potential imunogenic. Rata de generare a anticorpilor fata de pegfilgrastim este în general scazuta. Asa cum se asteapta pentru toate medicamentele biologice, se formeaza anticorpi de legare; cu toate acestea, pȃna în prezent acestia nu s- au asociat cu activitate neutralizanta.

Aortita

Aortita a fost raportata la subiecti sanatosi si la pacienti diagnosticati cu cancer dupa administrarea G- CSF. Printre simptomele prezentate se numara febra, durere abdominala, maleza, durere la nivelul spatelui si crestere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactiva si numarul de globule albe din sânge). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticata prin scanare CT si s-a vindecat dupa întreruperea administrarii de G-CSF. Vezi si punctul 4.8.

Alte atentionari

Nu s-au evaluat în mod adecvat siguranta si eficacitatea pegfilgrastim în mobilizarea celulelor progenitoare din sânge la pacienti sau donori sanatosi.

Activitatea hematopoietica marita a maduvei osoase, ca raspuns la terapia cu factor de crestere, a fost asociata cu imagini radiologice pozitive tranzitorii la nivelul osului. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpreteaza rezultatele imaginilor radiologice osoase.

Acest medicament contine sorbitol 30 mg per fiecare seringa preumpluta, echivalent cu 50 mg/ml. Efectul aditiv al administrarii concomitente a medicamentelor continând fructoza (sau sorbitol) trebuie luat în considerare.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza de 6 mg, adica practic „nu contine sodiu”.
 
Interactiuni
Datorita sensibilitatii potentiale a celulelor mieloide cu diviziune rapida la chimioterapia citotoxica, pegfilgrastim trebuie administrat cu cel putin 24 de ore dupa administrarea chimioterapiei citotoxice. În studiile clinice, pegfilgrastim a fost administrat în conditii de siguranta cu 14 zile înaintea chimioterapiei. Folosirea simultana de pegfilgrastim cu orice medicament chimioterapic nu a fost

evaluata la bolnavi. La modelele animale, administrarea concomitenta de pegfilgrastim si de

5-fluorouracil (5-FU) sau de alti antimetaboliti a potentat mielosupresia.

În studiile clinice, nu au fost investigate specific posibilele interactiuni cu alti factori de crestere hematopoietici si citokine.

Potentialul interactiunii cu litiu, care promoveaza, de asemenea, eliberarea neutrofilelor, nu a fost studiat specific. Nu exista nici o dovada ca o asemenea interactiune ar fi periculoasa.

Siguranta si eficacitatea pegfilgrastim nu au fost evaluate la pacientii carora li se administreaza chimioterapie asociata cu mielosupresie întârziata, de exemplu nitrozuree.

Nu au fost efectuate studii de interactiune specifica sau privind metabolizarea, totusi, studiile clinice nu au indicat nici o interactiune a pegfilgrastim cu orice alte medicamente.
 
Sarcina
Sarcina

Nu exista sau sunt limitate datele privind utilizarea pegfilgrastimului la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pegfilgrastim nu este recomandat în timpul sarcinii si la femeile aflate la vȃrsta fertila care nu utilizeaza metode contraceptive.

Alaptarea

Informatiile referitoare la excretia pegfilgrastim/metabolitilor acestuia în laptele uman sunt insuficiente, un risc asupra nou-nascutilor/sugarilor neputȃnd fi exclus. Trebuie luata decizia fie de a întrerupe alaptarea fie de a întrerupe/opri tratamentul cu pegfilgrastim tinȃnd cont de beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru mama.

Fertilitatea

Pegfilgrastimul nu a afectat performantele de reproducere sau fertilitatea la masculii si femelele de sobolan la doze cumulative saptamȃnale de aproximativ 6 pȃna la 9 ori mai mari decȃt doza recomandata la om (exprimata pe suprafata corporala) (vezi pct 5.3).
 
Condus auto
Pegfilgrastim nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Durerea osoasa (foarte frecvent [≥ 1/10]) si durerea musculoscheletica (frecvent [≥ 1/100, mai mic de 1/10]) au fost reactiile adverse cel mai frecvent raportate. Durerea osoasa a fost, în general, de gravitate usoara pâna la moderata, tranzitorie si, la majoritatea pacientilor, a putut fi controlata cu analgezice standard.

Reactiile de hipersensibilitate, incluzând eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee, eritem, eritem facial tranzitoriu si hipotensiune arteriala au aparut la initierea sau în timpul tratamentului cu pegfilgrastim (mai putin frecvent [(≥ 1/1000, mai mic de 1/100]). La pacientii care primesc pegfilgrastim pot aparea reactii alergice grave, inclusiv anafilaxie (mai putin frecvent)(vezi pct. 4.4).

Daca tratamentul este administrat cu întârziere, s-a raportat mai putin frecvent sindromul de permeabilitate capilara care poate pune viata în pericol (≥ 1/1000 - mai mic de 1/100) la pacientii neoplazici la

care se utilizeaza chimioterapie dupa administrarea de factor stimulator de colonie granulocitara; vezi pct 4.4 si sectiunea de mai jos”Descrierea anumitor reactii adverse”.

Splenomegalia, în general asimptomatica, este mai putin frecventa.

Ruptura splenica, inclusiv unele cazuri letale, este mai putin frecvent raportata dupa administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate mai putin frecvent reactii adverse pulmonare, inclusiv pneumonie interstitiala, edem pulmonar, fibroza si infiltrate pulmonare. Cazuri mai putin frecvente s-au soldat cu insuficienta respiratorie sau SDRA, care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri izolate de criza siclemica la pacientii cu siclemie în forma heterozigota sau cu siclemie (mai putin frecvent la pacientii cu siclemie) (vezi pct. 4.4).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Datele din tabelul de mai jos descriu reactiile adverse din studiile clinice si raportarile spontane. În fiecare grup de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescatoare a gravitatii.

1 A se vedea sectiunea de mai jos ”Descrierea anumitor reactii adverse”.

2 Aceasta reactie adversa a fost identificata prin supraveghere dupa punerea pe piata, dar nu a fost observata în studiile clinice randomizate, controlate, la adulti. Categoria de frecventa a fost estimata dintr-un calcul statistic pe baza a 1576 de pacienti care au primit pegfilgrastim în noua studii clinice randomizate.

Descrierea anumitor reactii adverse

Au fost raportate cazuri mai putin frecvente de sindrom Sweet, desi în unele cazuri afectiunea maligna hematologica existenta a avut rol în etiologie.

Au fost raportate, mai putin frecvent evenimente adverse constând în vasculita cutanata la pacienti tratati cu pegfilgrastim. Mecanismul vasculitei la pacientii care primesc pegfilgrastim nu este cunoscut.

Reactiile la locul injectarii, inclusiv eritemul la locul injectarii (mai putin frecvent) si durerea la locul injectarii (frecvente) au aparut la initierea sau în timpul tratamentului cu pegfilgrastim.

Au fost raportate cazuri frecvente de leucocitoza (numar de leucocite (LEU) mai mare de 100 × 109/l) (vezi pct. 4.4).

Cresteri reversibile usoare pâna la moderate ale valorilor acidului uric si fosfatazei alcaline, fara efecte clinice asociate au fost mai putin frecvente: cresteri reversibile, usoare pâna la moderate ale lactat dehidrogenazei, fara efecte clinice asociate, au fost mai putin frecvente la pacientii carora li s-a administrat pegfilgrastim dupa chimioterapie citotoxica.

La pacientii carora li s-a administrat chimioterapie au fost observate foarte frecvent greata si cefalee.

Au fost observate cazuri mai putin frecvente de cresteri ale valorilor testelor functiilor hepatice (TFM) pentru alanin aminotransferaza (ALT) sau aspartat aminotransferaza (AST), la pacienti carora li s-a administrat pegfilgrastim dupa chimioterapie citotoxica. Aceste cresteri sunt temporare si revin la valorile initiale.

A fost observat un risc crescut de SMD/LMA dupa tratamentul cu Ziextenzo administrat concomitent cu chimioterapie si/sau radioterapie într-un studiu epidemiologic asupra pacientilor cu cancer de sân si cancer pulmonar (vezi pct. 4.4).

Frecvent, au fost raportate cazuri de trombocitopenie.

În conditiile de utilizare a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare, în perioada de dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de sindrom de permeabilitate capilara. Acestea s-au observat la pacientii cu boli maligne avansate, sepsis, care utilizau medicamente chimioterapice multiple sau în cursul aferezei (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Experienta la copii si adolescenti este limitata. A fost observata o frecventa mai mare a reactiilor adverse grave (92%) la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0-5 ani în comparatie cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani respectiv între 12-21 ani (80% si 67%) si adulti. Cea mai frecventa reactie adversa raportata a fost durerea osoasa (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea de punere pe piata a medicamentului este importanta. Aceasta permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistilor din domeniul sanitar li se solicita sa raporteze orice reactie adversa suspectata pe calea sistemului national de raportare listat în Anexa V.
 
Supradozaj
Doze unice de 300 µg/kg s-au administrat subcutanat la un numar limitat de voluntari sanatosi si pacienti avȃnd neoplasm pulmonar altul decȃt cel cu celule mici, fara aparitia de reactii adverse grave. Evenimentele adverse au fost similare cu cele aparute la pacientii carora li s-au administrat doze mici de pegfilgrastim.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunostimulante, factor de stimulare a coloniilor; codul ATC: L03AA13

Ziextenzo este un medicament biologic similar. Informatii detaliate sunt disponibile pe web site-ul Agentiei Europene a Medicamentelor http://www.ema.europa.eu/.

Factorul de stimulare a cresterii granulocitare uman (G-CSF) este o glicoproteina care regleaza productia si eliberarea de neutrofile din maduva osoasa. Pegfilgrastimul este un conjugat covalent al G-CSF uman recombinant (r-metHuG-CSF) cu o singura molecula de 20 kd polietilenglicol (PEG). Pegfilgrastimul este o forma cu durata de actiunea prelungita a filgrastimului, datorita clearance-ului renal redus.

Pegfilgrastimul si filgrastimul s-au dovedit a avea moduri de actiune identice, determinând cresterea marcata a numarului de neutrofile în circulatia periferica în decurs de 24 ore si o crestere minora a monocitelor si/sau a limfocitelor. Similar filgrastimului, neutrofilele produse ca raspuns la pegfilgrastim au functie normala sau crescuta, asa cum s-a demonstrat în testele functiei chemotactice si fagocitare. Ca si orice alti factori de crestere hematopoietici, G-CSF a demonstrat in vitro proprietati stimulative pe

celulele endoteliale umane. In vitro, G-CSF poate promova cresterea celulelor mieloide, inclusiv a celor maligne, iar in vitro, pot apare efecte similare si la anumite celule non-mieloide.

În doua studii pivot, randomizate, dublu-orb la paciente cu cancer de sân stadiul II-IV cu risc crescut, aflate sub terapie mielosupresiva constând în doxorubicina si docetaxel, folosirea pegfilgrastimului în doza unica per ciclu, a redus durata neutropeniei si incidenta neutropeniei febrile în mod similar cu ceea ce s-a observat la administrarea zilnica a filgrastimului (o mediana de 11 administrari zilnice). În absenta factorului de sustinere a cresterii, s-a raportat ca acest regim a determinat o durata medie a neutropeniei de grad 4 de 5-7 zile si o incidenta a neutropeniei febrile de 30-40%. Într-un studiu

(n = 157) care a folosit o doza fixa de 6 mg pegfilgrastim, durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,8 zile fata de 1,6 zile în grupul tratat cu filgrastim

(diferenta 0,23 zile, IÎ 95% -0,15, 0,63). În întreg studiul, incidenta neutropeniei febrile a fost de 13% la pacientele tratate cu pegfilgrastim fata de 20% la cele cu filgrastim (diferenta 7%, IÎ 95% -19%, 5%). În al doilea studiu (n = 310), care a folosit o doza ajustata dupa greutate (100 µg/kg), durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,7 zile fata de 1,8 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferenta 0,03 zile, IÎ 95%-0,36, 0,30). În general, rata neutropeniei febrile a fost de 9% la pacientele tratate cu pegfilgrastim si 18% la pacientele tratate cu filgrastim (diferenta 9%, IÎ 95%

-16,8%, -1,1%).

Într-un studiu placebo-controlat, dublu-orb la paciente cu cancer de sân, efectul pegfilgrastimului asupra incidentei neutropeniei febrile a fost evaluat folosindu-se administrarea unui regim chimioterapic asociat unei rate a neutropeniei febrile de 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 la intervale de 3 saptamâni pentru 4 cicluri). Noua sute douazeci si opt de paciente au fost randomizate pentru a primi fie doza unica de pegfilgrastim, fie placebo la aproximativ 24 de ore (ziua 2) dupa chimioterapie, în fiecare ciclu.

Incidenta neutropeniei febrile a fost mai mica la pacientele randomizate pentru a primi pegfilgrastim fata de cele carora li s-a administrat placebo (1% comparativ cu 17%, p mai mic de 0,001). Incidenta spitalizarilor si a terapiei antiinfectioase iv asociata cu un diagnostic clinic de neutropenie febrila a fost mai mica în grupul tratat cu pegfilgrastim fata de placebo (1% comparativ cu 14%, p mai mic de 0,001 si 2% comparativ cu 10%, p mai mic de 0,001).

Un studiu mic (n = 83), de faza II, randomizat, dublu-orb la pacienti carora li s-a administrat chimioterapie pentru leucemie acuta mieloida de novo, a comparat pegfilgrastimul (doza unica de 6 mg) cu filgrastimul, administrat în timpul chimioterapiei de inductie. Timpul median de revenire din neutropenia severa a fost estimat la 22 de zile în ambele grupuri de tratament. Evolutia pe termen lung nu a fost studiata (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu (n = 37), de faza II, multicentric, randomizat, deschis, la pacientii copii si adolescenti cu sarcom carora li s-au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim dupa ciclul 1 de chimioterapie cu vincristina, doxorubicina si ciclofosfamida (VAdriaC/IE), a fost observata o durata mai mare (8,9 zile) a neutropeniei severe (neutrofile mai mic de 0,5 × 109/l) la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0-5 ani, comparativ cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani si între 12-21 ani (6 zile, respectiv,

3,7 zile) si adulti. În plus, o incidenta mai mare a neutropeniei febrile a fost observata la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0-5 ani (75%), comparativ cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani si între 12-21 ani (70%, respectiv 33%) si adulti (vezi pct 4.8 si 5.2).
 
Proprietati farmacocinetice
Dupa o singura doza subcutana de pegfilgrastim, concentratia serica maxima apare la 16-120 de ore dupa administrare, iar în timpul perioadei de neutropenie de dupa chimioterapia mielosupresiva, concentratiile serice de pegfilgrastim sunt mentinute. Eliminarea pegfilgrastimului este neliniara fata de doza; clearance-ul seric al pegfilgrastimului scade o data cu cresterea dozei. Pegfilgrastimul pare a fi eliminat în mod principal prin clearance mediat de neutrofile, care se satureaza la doze mari. Conform unui mecanism autoreglat de clearance, concentratia serica de pegfilgrastim scade repede la aparitia revenirii neutrofilelor la valorile normale (vezi Figura 1).

1000

100

Conc. Pegfilgrastim NAN

100

10

10

1

1

0,1

0,1

0 3 6 9 12 15 18 21

Zile studiu

Concentratia mediana de pegfilgrastim

seric (ng/ml)

Numarul median absolut de

neutrofile (celule x 109/l)

Figura 1. Profilul valorii mediane a concentratiei serice a pegfilgrastimului si numarul absolut de neutrofile (NAN) la pacienti tratati prin chimioterapie, dupa o singura injectare de 6 mgDatorita mecanismului de clearance mediat de neutrofile, nu se asteapta ca farmacocinetica pegfilgrastimului sa fie afectata de insuficienta renala sau hepatica. Într-un studiu deschis unidoza

(n = 31) s-a constatat ca diferite stadii ale insuficientei renale, inclusiv boala renala în stadiu terminal, nu au avut impact asupra farmacocineticii pegfilgrastimului.

Vȃrstnici

Date limitate arata ca farmacocinetica pegfilgrastimului la subiectii în vârsta (mai mare de 65 de ani) este similara cu cea de la adulti.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica pegfilgrastimului a fost studiata la 37 de pacienti copii si adolescenti cu sarcom, carora li s-au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim dupa încheierea chimioterapiei VAdriaC/IE. Cel mai tânar grup de vârsta (0-5 ani) a avut o expunere medie mai mare la pegfilgrastim (ASC) (± Deviatie Standard) (47,9 ± 22,5 µg·hr/ml) decât copiii mai mari cu vârsta cuprinsa între 6-11 ani si între 12-21 ani

(22,0 ± 13,1 µg·hr/ml, respectiv, 29,3 ± 23,2 µg·hr/ml) (vezi pct. 5.1). Cu exceptia grupului mai tânar (0-5 ani), media ASC la pacientii copii si adolescenti parea similara cu cea a pacientilor adulti cu cancer de sân stadiul II-IV cu risc crescut, carora li s-au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim dupa încheierea tratamentului cu doxorubicina/docetaxel (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Date preclinice de sigurantaDatele preclinice din studii conventionale privind toxicitatea dupa doze repetate au aratat efecte farmacologice asteptate, care includ cresterea numarului de leucocite, hiperplazie mieloida în maduva osoasa, hematopoieza extramedulara si splenomegalie.

Nu au existat reactii adverse la puii sobolanilor carora li s-a administrat pegfilgrastim subcutanat, dar la iepuri, pegfilgrastimul a determinat toxicitate embrio-fetala (pierdere embrionara) la doze cumulative de aproximativ 4 ori doza recomandata la om si care nu s-au observat cȃnd iepurii gestanti au fost expusi la doza recomandata la om. În studii la sobolani, s-a demonstrat ca pegfilgrastimul poate traversa bariera placentara. Studiile la sobolani au aratat ca performanta de reproducere, fertilitatea, ciclul estral, zilele dintre împerechere si coitus si supravietuirea intrauterina nu au fost afectate de pegfilgrastimul administrat subcutanat. La om, relevanta acestor date nu este cunoscuta.