Indicatii
Zifex complex este indicat in tratamentul local al vaginitelor bacteriene, trichomoniazice si micotice cauzate de germeni sensibili, precum si in tratamentul local al vaginitelor nespecifice cu germeni sensibili.
Medicamentul este destinat exclusiv pacientelor adulte.
Dozaj
Doze
Doza recomandata este de 1 ovul Zifex complex, o data pe zi. Durata tratamentului: 7 -10 zile.
Mod de administrare:
Zifex complex este un medicament indicat pacientelor adulte. Ovulul se introduce intravaginal profund, preferabil seara la culcare.
In timpul administrarii de Zifex complex se recomanda:
- tratamentul concomitent al partenerului cu medicamente specifice, chiar daca acesta este asimptomatic sau prezinta cultura negativa pentru Trichomonas vaginalis;
- masuri suplimentare de igiena intima a ambilor parteneri;
- folosirea lenjeriei de bumbac, evitarea dusurilor vaginale;
- evitarea contactului sexual, deoarece infectia s-ar putea transmite partenerului, iar eficacitatea si siguranta utilizarii produselor contraceptive din latex (cum sunt prezervative, diafragme) poate fi redusa (vezi pct. 4.4.)
Zifex complex nu se administreaza in timpul ciclului menstrual; se recomanda finalizarea tratamentului inaintea de inceperea unui nou ciclu menstrual.
Copii si adolescenti
La copii se va administra forma farmaceutica adecvata varstei, iar la adolescenti se va administra doar la recomandarea medicului specialist.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la metronidazol, nistatina, sulfat de neomicina si acetat de hidrocortizona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Atentionari in legatura cu metronidazolul
Tratamentul cu metronidazol nu trebuie prescris pe o perioada mai lunga de 10 zile si nu trebuie sa se repete mai mult de 2-3 ori pe an.
In cazul tratamentului prelungit trebuie urmarita aparitia reactiilor adverse de tip neuropatie centrala sau periferica (parestezii, ataxie, vertij, convulsii). Desi nu s-au raportat astfel de reactii in cazul acestui medicament, tratamentul trebuie intrerupt in cazul aparitiei manifestarilor de tip ataxie, vertij sau confuzie.
Desi absorbtia sistemica a metronidazolului din medicament este redusa, pentru a preveni eventualitatea aparitiei reactiilor de tip disulfiram, pacientele trebuie avertizate sa nu consume alcool etilic sau medicamente care contin alcool etilic in timpul tratamentului si timp de 48 de ore dupa intreruperea tratamentului. (vezi pct 4.5).
Cazuri de hepatotoxicitate severa/insuficienta hepatica acuta, inclusiv cazuri cu final letal, cu debut foarte rapid dupa initierea tratamentului au fost raportate la pacientii cu sindrom Cockayne, in cazul administrarii de medicamente care contin metronidazol pentru uz sistemic. Din acest motiv, la acesti pacienti, metronidazolul trebuie administrat dupa o evaluare atenta a raportului beneficiu/risc si doar daca nu este disponibil niciun tratament alternativ. Trebuie efectuate teste ale functiei ficatului chiar inainte de inceperea tratamentului, pe parcursul si dupa incheierea tratamentului, pana cand valorile parametrilor functiei hepatice sunt in limite normale sau pana cand sunt atinse valorile initiale. Daca valorile testelor functiei hepatice devin mult mai mari in timpul tratamentului, administrarea medicamentului trebuie intrerupta.
Pacientii cu sindrom Cockayne trebuie sfatuiti sa raporteze imediat medicului lor orice simptome ale unei posibile afectari a ficatului si sa intrerupa utilizarea tratamentului cu metronidazol.
Precautii de utilizare
In cazul existentei unor antecedente de tulburari hematologice si/sau tratament prelungit, se recomanda efectuarea periodica de teste sanguine, in special controlul hemoleucogramei. Desi nu s-au raportat astfel de reactii in cazul acestui medicament, orice eventuala scadere a numarului de hematii, leucocite sau/si trombocite impune oprirea tratamentului.
Nu se recomanda administrarea a mai mult de 2-3 cure de tratament pe an.
In cazul tratamentului concomitent cu metronidazol administrat pe cale orala se recomanda sa se ia in considerare atentionarile, precautiile, contraindicatiile si reactiile adverse ale acestui medicament.
In timpul tratamentului este contraindicata utilizarea prezervativelor datorita riscului de rupere a acestora. Nu se recomanda administrarea concomitent cu spermicide (orice tratament local vaginal poate inactiva spermicidele). Se recomanda utilizarea altor masuri contraceptive pe durata tratamentului si inca 5 zile dupa intreruperea acestuia.
Deoarece infectia cu Trichomonas vaginalis este frecvent asociata cu infectia cu gonococ, se recomanda evaluarea infectiei cu gonococ si administrarea terapiei adecvate.
Perioada de tratament trebuie limitata datorita riscului de aparitie a germenilor rezistenti.
Tratamentul cu medicamente care contin metronidazol poate determina o coloratie mai inchisa a urinii.
Copii
Administrarea de Zifex complex ovule la copii este contraindicata.
Sportivi
Acest medicament contine hidrocortizona care poate determina pozitivarea testelor antidoping.
Interactiuni
Interactiuni determinate de metronidazol
Disulfiram: au fost raportate reactii psihotice la pacientele care au utilizat concomitent metronidazol si disulfiram.
Nu se recomanda administrarea disulfiramului in timpul tratamentului cu Zifex complex ovule (asocierea disulfiramului cu metronidazolul poate duce la aparitia unor reactii de tip psihotic – accese delirante, stari confuzionale).
Alcool: bauturile alcoolice si medicamentele care contin alcool nu trebuie utilizate in timpul tratamentului cu Zifex complex si cel putin doua zile dupa intreruperea tratamentului, datorita posibilitatii de aparitie a reactiilor de tip disulfiram-like: senzatie de caldura, eritem facial, varsaturi, tahicardie.
Anticoagulante orale (de tipul warfarinei): metronidazolul inhiba metabolizarea acestora la nivel hepatic, ducand la cresterea concentratiilor plasmatice si a efectului si implicit a riscului de aparitie a hemoragiilor; se recomanda masurarea mai frecventa a timpului de protrombina si INR si eventual ajustarea dozei de anticoagulant in timpul administrarii de metronidazol si/sau cloramfenicol si 8 zile dupa intreruperea acesteia; nu exista interactiuni in cazul heparinei.
Ciclosporina: metronidazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a ciclosporinei; se recomanda monitorizarea creatininemiei si a concentratiei plasmatice a ciclosporinei.
Saruri de litiu: metronidazolul poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale litiului; in timpul administrarii de metronidazol se recomanda monitorizarea creatininemiei si a concentratiilor plasmatice ale litiului si electrolitilor.
Fenitoina sau fenobarbital: in cazul asocierii cu barbiturice sau fenitoina eficacitatea metronidazolului scade. Fenobarbitalul creste viteza de metabolizare a metronidazolului. Ca urmare, timpul de injumatatire scade la aproximativ 3 ore.
5-fluorouracil: metronidazolul reduce clearance-ul de 5-fluorouracil, ceea ce determina cresterea toxicitatii 5-fluorouracil.
Interactiuni cu examene paraclinice: metronidazolul poate imobiliza treponemele si de aceea, poate determina o reactie fals pozitiva la testul Nelson-Mayer.
Interactiuni determinate de neomicina
Acarboza: neomicina creste efectul acarbozei.
Acenocumarol: neomicina creste uneori efectul acenocumarolului.
Digoxina: neomicina poate scadea nivelul seric al digoxinei. Metotrexat: neomicina poate scadea absorbtia de metotrexat. Retinol: neomicina scade concentratia serica de retinol.
Vitamina A: neomicina scade concentratia serica de vitamina A.
Warfarina: neomicina creste efectele warfarinei.
Interactiuni determinate de nistatina Nu se cunosc.
Interactiuni determinate de acetatul de hidrocortizona Nu se cunosc.
Sarcina
Sarcina
Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare si fetale, nasterii si dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut.
Avand in vedere prezenta in compozitia acestui medicament a unui aminoglicozid, neomicina, care are risc de ototoxicitate, si eventualitatea unei absorbtii sistemice a acesteia, nu se recomanda administrarea la femeile gravide.
Alaptarea
Nu exista date privind evaluarea cantitativa a eliminarii substantelor active din Zifex complex in laptele matern. In absenta acestor date, nu se recomanda administrarea acestui medicament pe perioada alaptarii sau se recomanda intreruperea alaptarii pe perioada tratamentului.
Fertilitatea
Nu exista date privind modul in care utilizarea acestui medicament afecteaza fertilitatea la femei.
Condus auto
In cazul conducatorilor de vehicule si a persoanelor care folosesc utillaje trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei vertijului, confuziei sau crizelor convulsive.
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: reactii de hipersensibilitate.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte rare: intepaturi, iritatie locala mai ales in timpul primelor zile de tratament.
Mai putin frecvente: eritem, prurit, senzatie de arsura locala in timpul primelor zile ale tratamentului, dar si in cazul tratamentului prelungit.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte rare: parestezii, ataxie, vertij, convulsii.
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare: neutropenie reversibila (leucopenie), trombocitopenie reversibila.
Tulburari psihice
Foarte rare: confuzie.
Tulburari hepatobiliare
Rare: colestaza si icter.
Investigatii diagnostice
Rare: culoare inchisa a urinei cauzata de metabolitul metronidazolului, fara importanta clinica, crestere a valorilor enzimelor hepatice .
Ca pentru orice medicament cu actiune locala, exista posibilitatea absorbtiei limitate a substantelor active din compozitia acestuia.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
Deoarece absorbtia sistemica dupa administrarea vaginala a acestui medicament este mica, este putin probabil sa apara supradozaj.
In caz de ingestie accidentala, simptomele determinate de supradozaj constau in varsaturi, ataxie si dezorientare usoara.
Nu exista antidot specific. In caz de supradozaj masiv, tratamentul este simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiinfectioase si antiseptice ginecologice, Antiinfectioase/antiseptice in combinatie cu corticosteroizi, Antibiotice si corticosteroizi, Codul ATC: G01BA.
Spectru de activitate antimicrobian
Metronidazolul este un chimioterapic de sinteza, derivat de 5-nitroimidazol.
Patrunde in celule prin difuziune, apoi este activat printr-un proces de reducere enzimatica propriu microorganismelor anaerobe.
Se formeaza compusi intermediari reactivi labili, care actioneaza prin afectarea structurii ADN-ului, proteinelor si membranelor.
Rezistenta la metronidazol apare prin multiple mecanisme: diminuarea captarii metronidazolului, diminuarea activarii metronidazolului sau modificarea tintei, supraexpresia pompelor de eflux.
Metronidazolul are actiune bactericida/trichomonacida/amoebicida.
In vitro omoara in decurs de 24 ore E. histolytica, la concentratii de 1-2 μg/ml si T. vaginalis la concentratii de 2,5 μg/ml. In vivo este foarte eficace asupra trofozoitilor mobili, mai putin asupra chisturilor amoebiene.
Nistatina este un antibiotic polienic activ mai ales fata de levurile apartinand genului Candida. Actiunea este datorata legarii de sterolii membranei celulare, cu permeabilizarea acesteia. Nistatina are actiune fungistatica sau fungicida (in functie de concentratie).
Rezistenta la nistatina este rara si apare prin alterarea biosintezei ergosterolului membranar cu reducerea afinitatii nistatinei pentru sterolii membranari. In vitro, concentratia minima inhibitorie in cazul Candida albicans si al altor fungi/levuri sensibili se situeaza in intervalul 1,56 – 6,25 μg/ml.
Nistatina are un spectru de actiune relativ ingust, incluzand levuri si fungi implicati in micoze superficiale: Candida albicans si alte specii de Candida spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Microsporum audouini, Epidermophyton spp., Tricophyton spp.
Unele tulpini de Candida glabrata sunt relativ rezistente la nistatina.
Sulfatul de neomicina este un antibiotic aminoglicozidic cu spectru larg, eficace fata de germeni Gram- pozitiv si Gram-negativ, cel mai frecvent intalniti in infectiile cutanate. Sulfatul de neomicina este obtinut din tulpini selectionate de Streptomyces fradiae.
Rezistenta la neomicina apare prin mecanisme diferite, incluzand: modificarea subunitatii ribozomale, interferenta caii de transport intracelular a nistatinei, inactivarea enzimelor de adenilare, acetilare si fosforilare. Informatii genetice despre productia de enzime inhibitorii pot exista in cromozomii bacterieni sau plasmide.
Acetatul de hidrocortizona este un glucocorticoid derivat de la cortizon, actiunea sa fiind mediata de receptorii pentru glucocorticoizi.
Glucocorticoizii actioneaza la nivelul unor receptori specifici care fac parte din categoria receptorilor nucleari. Receptorii au o portiune specifica conferita de 3 domenii functionale: domeniul de legare a moleculelor de glucocorticoizi, domeniul prin care receptorul activat se leaga de ADN si domeniul de reglare a transcriptiei genice.
Complexul glucocorticoid-receptor intra in nucleu si se fixeaza de ADN la nivelul unui situs specific denumit element care raspunde la glucocorticoid – GRE ("glucocorticoid responsive element").
Acetatul de hidrocortizona are actiune antiinflamatoare si de retentie hidrosalina, impiedica procesul exudativ, micsoreaza infiltratia celulara, reduce dilatatia capilara si inhiba proliferarea.
Specii sensibile:
-aerobi Gram-pozitiv: Corynebacterium, Listeria monocytogenes, Staphylococcus meticilino-sensibil;
-aerobi Gram-negativ: Acinetobacter, in special Acinetobacter baumannii (50-75%), Branhamella catarrhalis, Campylobacter, Citrobacter freundii (20-25%), Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (15-25%), Haemophilus influenzae (25-35%), Klebsiella (10-15%), Morganella morganii (10-20%), Proteus mirabilis (20-50%), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Salmonella, Serratia, Shigella, Yersinia.
Specii moderat sensibile (in vitro de sensibilitate intermediara):
-aerobi Gram-negativ: Pasteurella, Alcaligenes denitrificans, Burkholderia, Flavobacterium sp., Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia;
-aerobi Gram-pozitiv: enterococi, Nocardia asteroides, Staphylococcus meticilino-rezistent,
Streptococcus;
-bacterii strict anaerobe;
-altele: Chlamydia sp, Mycoplasma sp., Rickettsia sp.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Absorbtia sistemica dupa administrarea pe cale vaginala a 500 mg metronidazol continut in ovule a fost de 25% conform unui studiu farmacocinetic. Valoarea medie a Cmax a fost de 2124 ng/ml, iar a Tmax de 16 ore. Rezultatele altor studii au evidentiat ca dupa administrarea pe cale vaginala a unei doze de 500 mg metronidazol valoarea Cmax a fost de 1900 ng/ml iar Tmax a fost de 7,7 ore. Biodisponibilitatea relativa, in comparatie cu administrarea pe cale orala, a fost in acest caz de 25%.
Nistatina administrata intravaginal este eficace numai local, deoarece absorbtia nistatinei in circulatia sistemica dupa aplicarea pe mucoase este neglijabila.
Nu sunt disponibile date privind absorbtia neomicinei.
Absorbtia sistemica dupa administrarea pe cale vaginala a 15 mg acetat de hidrocortizon este practic nula.
Distributie
Metronidazolul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 5-20%. Dupa administrarea pe cale orala, volumul aparent de distributie este semnificativ, de aproximativ 40 l (corespunzator la 0,65 l/kg). Distributia este rapida, atingandu-se concentratii similare cu cele plasmatice in plamani, rinichi, ficat, tegument, bila, lichid cefalorahidian, creier, saliva, lichid seminal, secretii vaginale, abcese.
Metronidazolul traverseaza bariera feto-placentara si se excreta in laptele uman.
Metabolizare
Metronidazolul este metabolizat predominant hepatic, prin oxidare, rezultand doi compusi principali:
- metabolitul „alcool”, metabolit principal, avand o activitate bactericida asupra microorganismelor anaerobe de aproximativ 30% din cea a metronidazolului si timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 11 ore;
- metabolitul „acid”, in cantitate mica, avand o activitate bactericida de aproximativ 5% din cea a metronidazolului. Timpul de injumatatire plasmatica este de 8 pana la 10 ore.
Eliminare
Metronidazolul este eliminat in mica masura prin fecale. Eliminarea este predominant urinara, metronidazolul si metabolitii oxidati excretati prin urina reprezinta aproximativ 35-65% din doza administrata.
Date preclinice de siguranta
S-a dovedit ca metronidazolul are efect carcinogen la soarece si sobolan. Studiile similare efectuate la hamster au avut rezultate negative, iar studii epidemiologice ample efectuate la om, nu au evidentiat un risc carcinogen crescut pentru om.
Metronidazolul s-a dovedit a avea efecte mutagene la bacterii, in vitro. In studii efectuate in vitro, pe celule de mamifer sau in vivo, la rozatoare si om, dovezile unui efect mutagen al metronidazolului au fost insuficiente.
Acetatul de hidrocortizona s-a dovedit a fi teratogen la hamster si sobolan.