Indicatii
Zifex duo este indicat in tratamentul infectiilor vaginale cu flora mixta determinate de Trichomonas vaginalis, fungi (in special Candida), germeni sensibili Gram negativ si Gram pozitiv.
Dozaj
Doze
Doza recomandata este de un ovul Zifex duo, o data pe zi.
Mod de administrare
Medicamentul este indicat pacientelor adulte.
Ovulul se introduce profund intravaginal, de preferat seara.
Se recomanda concomitent tratament medicamentos specific si partenerului, chiar daca acesta este asimptomatic sau prezinta cultura negativa pentru Trichomonas vaginalis.
Zifex duo nu se administreaza in timpul ciclului menstrual; se recomanda finalizarea tratamentului inaintea inceperii perioadei menstruale.
Durata tratamentului: 7-10 zile.
In timpul administrarii de Zifex duo se recomanda evitarea contactului sexual, deoarece infectia s-ar putea transmite partenerului, iar eficacitatea si siguranta utilizarii produselor contraceptive din latex (cum sunt prezervative, diafragme) poate fi redusa (vezi pct. 4.4.)
Copii si adolescenti
La copii se va administra forma farmaceutica adecvata varstei, iar la adolescenti se va administra la recomandarea medicului specialist.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la metronidazol, clotrimazol, alti derivati de imidazol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Dupa administrare intravaginala, absorbtia sistemica a celor doua substante active din compozitia ovulului este mica. Totusi, aparitia reactiilor adverse sistemice nu poate fi complet exclusa. Daca apar aceste reactii, tratamentul cu acest medicament trebuie intrerupt.
In cazul tratamentului prelungit pot aparea parestezii, ataxie, vertij, confuzie, crize convulsive. Daca apar aceste reactii, tratamentul cu acest medicament trebuie intrerupt.
Datorita continutului in metronidazol, Zifex duo trebuie utilizat cu precautie la paciente cu afectiuni neurologice centrale si periferice, encefalopatie hepatica, antecedente de discrazii sanguine.
Se recomanda efectuarea periodica a hemoleucogramei, in special controlul formulei leucocitare. Daca apare leucopenie, continuarea tratamentului se va decide in functie de gravitatea infectiei, dupa evaluarea raportului beneficiu/risc.
Deoarece pot sa apara reactii de tip disulfiram, pacientele trebuie avertizate sa nu consume alcool etilic sau medicamente care contin alcool etilic in timpul tratamentului si timp de 48 de ore dupa intreruperea tratamentului cu Zifex duo.
Tratamentul cu medicamente care contin metronidazol poate determina coloratia mai inchisa a urinii. Deoarece infectia cu Trichomonas vaginalis este frecvent asociata cu infectia cu gonococ, se recomanda evaluarea infectiei cu gonococ si administrarea terapiei adecvate.
In cazul tratamentului concomitent cu metronidazol administrat pe cale orala se recomanda sa se ia in considerare atentionarile, precautiile, contraindicatiile si reactiile adverse ale acestui medicament.
Utilizarea acestui medicament poate reduce eficacitatea si siguranta contraceptivelor din latex, (de exemplu prezervative, diafragme). Clotrimazolul din componenta acestor ovule reduce eficacitatea spermicidelor vaginale. Efectele sunt temporare. Se recomanda utilizarea altor masuri contraceptive pe durata tratamentului si inca 5 zile dupa intreruperea acestuia.
Interactiuni
Interactiuni legate de clotrimazol:
Clotrimazolul din componenta acestui medicament reduce eficacitatea spermicidelor vaginale (vezi pct. 4.4.)
Administrarea in asociere cu tacrolimus oral poate duce la cresterea nivelurilor serice ale tacrolimus. Pacientii trebuie strict monitorizati pentru aparitia simptomelor de supradozaj cu tacrolimus, daca este necesar, prin determinarea concentratiilor plasmatice respective.
Interactiuni legate de metronidazol:
Asocieri nerecomandate:
Disulfiram: reactii psihotice (accese delirante, stari confuzionale).
Alcool etilic: efect de tip disulfiram (efect antalcool) (senzatie de caldura, eritem facial, varsaturi, tahicardie).
Busulfan: metronidazolul poate creste concentratia plasmatica a busulfanului, ceea ce poate determina cresterea efectelor toxice ale busulfanului.
Asocieri care necesita precautie:
Anticoagulante orale (de tipul warfarinei): cresterea efectului si, consecutiv, a riscului de aparitie a hemoragiilor prin scaderea metabolizarii hepatice a anticoagulantelor. Se recomanda masurarea mai frecventa a timpului de protrombina si a INR, cu ajustarea dozei de anticoagulant in timpul tratamentului cu metronidazol si pe parcursul urmatoarelor 8 zile dupa intreruperea administrarii acestuia. Nu exista interactiuni in cazul heparinei.
Litiu: concentratia plasmatica a litiului poate fi crescuta de metronidazol. In timpul administrarii de metronidazol, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale litiului, creatininei si electrolitilor, in cazul pacientilor tratati concomitent cu litiu.
Ciclosporina: risc de crestere a concentratiei plasmatice a ciclosporinei. Se recomanda monitorizarea creatininemiei si a concentratiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacientii la care se administreaza concomitent metronidazol si ciclosporina.
Fenitoina sau fenobarbital: eficacitatea metronidazolului scade in cazul asocierii cu barbiturice sau fenitoina. Fenobarbitalul creste rata de metabolizare a metronidazolului. Ca urmare, timpul de injumatatire scade la aproximativ 3 ore.
Asocieri care trebuie avute in vedere 5-fluorouracil: metronidazolul scade clearance-ul 5-fluorouracilului si, ca urmare, creste efectul toxic al acestuia.
Interactiuni cu examenele paraclinice
Metronidazolul poate imobiliza treponemele si poate determina reactie fals pozitiva la testul Nelson- Mayer.
Sarcina
Sarcina
Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice directe sau indirecte asupra functiei de reproducere, decat in cazul utilizariii unor doze foarte mari. (vezi pct. 5.3.)
Zifex duo se va administra cu prudenta in timpul sarcinii, mai ales in primul trimestru de sarcina.
Alaptarea
Deoarece metronidazolul se excreta in laptele matern se va evita administrarea la femeile care alapteaza sau se va intrerupe alaptarea.
Fertilitatea
Nu exista date privind afectarea fertilitatii in cazul utilizarii acestui medicament.
Condus auto
Medicamentul nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Dupa administrarea intravaginala, absorbtia sistemica a celor doua substante active din compozitia medicamentului este mica. Totusi, daca apar parestezii, ataxie, vertij, confuzie, crize convulsive nu conduceti vehicule si nu folositi utilaje.
Reactii adverse
Dupa administrarea intravaginala, absorbtia sistemica a celor doua substante active din compozitia medicamentului este mica. Totusi, aparitia de reactii adverse sistemice nu poate fi complet exclusa.
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Reactii adverse legate de metronidazol:
Tulburari hematologice si limfatice:
-foarte rare: leucopenie, agranulocitoza, neutropenie, trombocitopenie, pancitopenie;
Tulburari ale sistemului imunitar:
-foarte rare: soc anafilactic;
-cu frecventa necunoscuta: angioedem (edem Quincke), urticarie.
Tulburari psihice:
-cu frecventa necunoscuta: -tulburari psihotice, incluzand confuzii, halucinatii,
-dispozitie depresiva.
Tulburari ale sistemului nervos:
-foarte rare: encefalopatie (de exemplu confuzie, febra, cefalee, halucinatii, paralizie, fotofobie, tulburari ale campului vizual si ale miscarilor oculare, redoare de ceafa) si sindrom cerebelos subacut (de exemplu ataxie, disartrie, tulburari de mers, nistagmus si tremor), care se pot remite la intreruperea tratamentului.
-cu frecventa necunoscuta:- in timpul tratamentului cu doze mari sau de lunga durata au fost raportate neuropatie senzitiva periferica (parestezii, furnicaturi) sau crize epileptice tranzitorii. In majoritatea cazurilor, neuropatia a disparut la intreruperea tratamentului sau la scaderea dozelor;
-cefalee, convulsii, ameteli.
Tulburari oculare:
-cu frecventa necunoscuta: tulburari vizuale tranzitorii, cum sunt diplopie, miopie.
Tulburari gastro-intestinale:
rare: pancreatita, reversibila la intreruperea tratamentului, dureri epigastrice, greata, varsaturi, diaree, glosita, xerostomie, stomatita, senzatie de gust metalic, anorexie.
Tulburari hepatobiliare:
-foarte rare: modificari ale testelor functionale hepatice, hepatita colestatica si icter, reversibile la intreruperea administrarii.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
-rare: urticarie, inrosirea fetei, prurit, angioedem;
-foarte rare: soc anafilactic, eruptii pustuloase;
Tulburari renale si ale cailor urinare:
-cu frecventa necunoscuta: urina de culoare brun-rosiatica, determinata de prezenta pigmentilor hidrosolubili proveniti din metabolizarea metronidazolului.
Reactii adverse legate de clotrimazol:
Tulburari ale sistemului imunitar:
-rare: hipotensiune arteriala, sincopa, dispnee, prurit cutanat, eruptii cutanate tranzitorii.
Tulburari gastro-intestinale:
-rare: dureri gastro-intestinale
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului:
-rare: exfoliere genitala, prurit, edem, discomfort, arsuri, iritatie, dureri pelvine.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
-rare: iritatie locala, uscaciunea mucoasei vaginale, senzatia de arsura locala, febra.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Deoarece absorbtia sistemica dupa administrarea intravaginala a acestui medicament este foarte mica, este putin probabil sa apara supradozaj. In caz de ingestie accidentala, simptomele determinate de supradozaj constau in varsaturi, ataxie si dezorientare usoara.
Nu exista antidot specific. In caz de supradozaj masiv, tratamentul este simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.
Au fost raporate cazuri de ingestie (accidentala sau in scop suicidar) a unor doze unice de pana la 12 g de metronidazol.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinfectioase si antiseptice (exclusiv combinatii cu corticosteroizi) derivati de imidazol, codul ATC: G01AF20.
Zifex duo este o asociere de metronidazol si clotrimazol.
Metronidazolul este un derivat nitroimidazolic activ fata de o gama larga de protozoare si bacterii. Este activ fata de Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis. Are si actiune bactericida fata de bacilii Gram-negativ anaerobi- Bacteroides inclusiv Bacteroides fragilis, Helicobacter pylori, fata de cocii Gram-pozitiv anaerobi- Peptostreptococcus si fata de majoritatea clostridiilor, inclusiv C. difficile. De asemenea, este eficace fata de Gardnerella vaginalis.
Metronidazolul este un promedicament. Bioactivarea are loc la nivel intracelular, prin reducerea enzimatica a gruparii nitro, proces propriu microorganismelor patogene anaerobe (protozoare, bacterii). Se formeaza compusi intermediari care actioneaza bactericid prin afectarea ADN-ului, a proteinelor si membranelor celulare.
Clotrimazolul este un chimioterapic de sinteza cu structura azolica.
In vitro este activ fata de numerosi fungi: Epidermophyton, Microsporum, Tricophyton, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Aspergillus, Candida. Mai putin sensibil fata de Malassezia furfur (pitiriazis versicolor), Cryptococcus. Are activitate antitricomonazica, antibacteriana fata de Corynebacterium minuttissima (eritrasma) si diferiti germeni Gram-pozitiv (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). La concentratii de 1 mcg/ml efectul este fungicid la majoritatea speciilor. Pentru Candida, efectul fungicid se obtine la concentratia de 2 mcg/ml.
Mecanismul de actiune al clotrimazolului este similar celui al antimicoticelor imidazolice actionand la nivelul membranei celulare a fungilor unde inhiba incorporarea acetatului de ergosterol (un component al membranei celulare a fungilor).
S-a demonstrat ca asocierea clotrimazolului cu metronidazol determina efecte aditive, cu urmatoarele efecte terapeutice:
-largirea spectrului antibacterian, prin sumarea spectrelor de actiune ale celor doua substante active.
-intensificarea actiunii antimicotice, antiprotozoarice si antibacteriene;
-impiedicarea sau intarzierea aparitiei fenomenului de rezistenta.
Studiile microbiologice in vitro au aratat ca actiunea fata de Trichomonas vaginalis si cea antimicotica cresc atunci cand metronidazolul si clotrimazolul sunt asociate.
Proprietati farmacocinetice
Metronidazol:
Absorbtie:
Dupa administrarea pe cale vaginala, absorbtia in circulatia sistemica este mica.
Distributie:
Legarea de proteinele plasmatice este mica, sub 20%. Dupa administrare pe cale orala, volumul aparent de distributie este semnificativ, de aproximativ 40 l (corespunzator la 0,65 l/kg). Distributia este rapida: se ating concentratii similare cu cele plasmatice in: plamani, rinichi, ficat, tegument, bila, lichid cefalorahidian, creier, saliva, lichid seminal, secretii vaginale, abcese.
Metronidazolul traverseaza bariera feto-placentara si se excreta in laptele uman.
Metabolizare:
Se metabolizeaza predominant hepatic, prin oxidare, rezultand 2 compusi principali:
-metabolitul “alcool”, metabolit principal, avand o activitate bactericida asupra microorganismelor anaerobe de aproximativ 30% din cea a metronidazolului si timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 11 ore.
-metabolitul “acid”, in cantitate mica, avand o activitate bactericida de aproximativ 5% din cea a metronidazolului.
Timpul de injumatatire plasmatica este de 8 pana la 10 ore.
Eliminare:
Se elimina in mica masura prin materii fecale. Eliminarea este predominant urinara, metronidazolul si metabolitii oxidati excretati prin urina reprezinta aproximativ 35-65% din doza administrata.
Clotrimazol:
Absorbtie
Clotrimazolul se absoarbe in cantitate mica la nivelul mucoasei vaginale (3-10%).
Distributie
Intravaginal realizeaza concentratii locale corespunzatoare pentru obtinerea efectului terapeutic.
Metabolizare
Se metabolizeaza rapid hepatic si rezulta compusi inactivi farmacologici.
Eliminare
Eliminarea clotrimazolului trecut in circulatia generala se face prin fecale si urina.
Date preclinice de siguranta
Studii de toxicitate acuta efectuate la soarece si sobolan (pe cale orala) au evidentiat un potential toxic foarte mic al acestei asocieri medicamentoase, cu o rata a mortalitatii de numai 20% dupa 7 zile, la doze mari (600 mg clotrimazol/kg si 3000 mg metronidazol/kg, atat in monoterapie cat si in asociere).
In timpul studiilor de toxicitate subacuta (30 zile), aplicarea asocierii clotrimazol/metronidazol la iepure si caine nu a produs nicio reactie adversa locala sau sistemica, nici la doze mult mai mari decat cele recomandate la om (de 3-10 Dtd la caine si de 100-200 Dtd la iepure; 1Dtd = doza terapeutica/doza letala la om = aproximativ 3,33 mg/kg pentru clotrimazol si aproximativ 16,66 mg/kg pentru metronidazol).
Aplicarea locala (vaginala) a asocierii clotrimazol/metronidazol in timpul sarcinii la sobolan si iepure nu a evidentiat afectare fetala la doze de 100 Dtd si nici afectarea sarcinii.