Zoely 2.5mg/1.5mg, 28 comprimate filmate, Theramex

Indicatii
Contraceptie orala.

Decizia de a prescrie Zoely trebuie sa ia in considerare factorii de risc actuali ai fiecarei femei, in special cei pentru tromboembolism venos (TEV) si nivelul de risc de aparitie a TEV in cazul administrarii Zoely, comparativ cu cel al altor contraceptive hormonale combinate (CHC) (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dozaj
Doze

Se utilizeaza cate un comprimat pe zi timp de 28 zile consecutive. Dintr-un ambalaj, se incepe cu administrarea a 24 de comprimate active albe, urmate de utilizarea a 4 comprimate placebo galbene. Urmatorul ambalaj se incepe imediat dupa ce este terminat cel precedent, fara pauza in utilizarea zilnica a comprimatelor si indiferent de prezenta sau absenta sangerarilor de intrerupere. Sangerarile de intrerupere incep, de regula, in ziua 2-3 de la utilizarea ultimului comprimat alb si este posibil sa nu se sfarseasca inainte de inceperea urmatorului ambalaj. Vezi Controlul ciclului menstrual la pct. 4.4.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala
Desi nu sunt disponibile date privind utilizarea la paciente cu insuficienta renala, este putin probabil ca insuficienta renala sa influenteze eliminarea nomegestrolului acetat si a estradiolului.

Insuficienta hepatica
Nu au fost efectuate studii clinice la paciente cu insuficienta hepatica. Deoarece metabolizarea hormonilor steroidieni poate fi afectata la pacientele cu boala hepatica severa, utilizarea Zoely la aceste femei nu este recomandata pana cand valorile functiei hepatice nu revin la normal (vezi pct. 4.3).

Fete si adolescente
Siguranta si eficacitatea la adolescente cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Utilizarea Zoely la fete si adolescente in perioada de pre-menarha nu este relevanta.

Mod de administrare

Administrare orala.

Cum se administreaza Zoely
Comprimatele trebuie luate in fiecare zi, in aproximativ acelasi moment al zilei, indiferent de orarul meselor. Comprimatele trebuie luate cu o cantitate suficienta de lichid si in ordinea indicata pe blister. Sunt disponibile etichete autocolante cu cele 7 zile ale saptamanii. Femeia trebuie sa aleaga eticheta corespunzatoare zilei in care incepe sa utilizeze comprimatele si sa o lipeasca pe blister.

Cum se incepe Zoely
Fara utilizare anterioara de contraceptive hormonale (in luna precedenta)
Administrarea comprimatelor trebuie sa inceapa in ziua 1 a ciclului menstrual al femeii (adica in prima zi a sangerarii menstruale). In acest caz, nu sunt necesare masuri contraceptive suplimentare.

Trecerea de la un CHC (contraceptiv oral combinat COC), inel vaginal sau plasture transdermic)
Femeia trebuie sa inceapa administrarea Zoely de preferat in ziua care urmeaza celei in care s-a administrat ultimul comprimat activ (ultimul comprimat continand substante active) din COC anterior, insa cel mai tarziu in ziua de dupa intervalul fara comprimate sau cu comprimate placebo din COC anterior. In cazul utilizarii unui inel vaginal sau a unui plasture transdermic, femeia trebuie sa inceapa sa utilizeze Zoely, de preferat, in ziua indepartarii inelului, insa cel mai tarziu in ziua in care s-ar fi efectuat urmatoarea aplicare a inelului.

Trecerea de la o metoda contraceptiva bazata doar pe progestogen (minicomprimat, implant, injectie) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) hormonal
Femeia poate sa treaca in orice zi de la minicomprimat la Zoely, iar administrarea Zoely trebuie sa inceapa in urmatoarea zi. Implantul sau DIU poate fi indepartat in orice zi si administrarea Zoely trebuie sa inceapa in ziua indepartarii acestora. Cand se trece de la o forma injectabila, administrarea Zoely trebuie sa inceapa in ziua cand ar fi trebuit efectuata urmatoarea injectie. In toate aceste cazuri, femeia trebuie sfatuita sa utilizeze in mod suplimentar o metoda contraceptiva de tip bariera, pana cand utilizeaza timp de 7 zile neintrerupt comprimate active albe.

Dupa un avort in primul trimestru de sarcina
Femeia poate incepe imediat administrarea. In acest caz, nu sunt necesare masuri contraceptive suplimentare.

Dupa nastere sau dupa un avort in al doilea trimestru de sarcina
Femeia trebuie sfatuita sa inceapa administrarea intre zilele 21 si 28 dupa nastere sau dupa un avort in al doilea trimestru de sarcina. Cand se incepe administrarea mai tarziu, femeia trebuie sfatuita sa utilizeze suplimentar o metoda contraceptiva de tip bariera pe durata primelor 7 zile de administrare neintrerupta a comprimatelor active albe. Cu toate acestea, daca a avut loc deja contactul sexual, trebuie exclusa sarcina inainte de inceperea efectiva a administrarii de COC sau femeia trebuie sa astepte aparitia primului sau ciclu menstrual.
Pentru femeile care alapteaza, vezi pct. 4.6.

Abordarea terapeutica in cazul omiterii unor comprimate
Urmatoarele recomandari se refera doar la omiterea comprimatelor active albe:
Daca femeia a intarziat cu mai putin de 24 ore in administrarea oricarui comprimat activ, nu se reduce protectia contraceptiva. Femeia trebuie sa ia comprimatul imediat ce isi aduce aminte si trebuie sa utilizeze urmatoarele comprimate la momentul obisnuit.
Daca femeia a intarziat cu 24 ore sau mai mult in administrarea oricarui comprimat activ, protectia contraceptiva poate fi redusa.
Abordarea terapeutica in cazul omiterii unor comprimate poate fi ghidata de urmatoarele doua reguli de baza:

sunt necesare 7 zile de administrare neintrerupta de comprimate active albe pentru a obtine o supresie adecvata a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.

cu cat este mai mare numarul de comprimate active albe omise si cu cat sunt mai aproape comprimatele omise de cele 4 comprimate galbene placebo, cu atat este mai mare riscul de sarcina.
Ziua 1-7
Femeia trebuie sa ia ultimul comprimat alb omis de indata ce isi aminteste, chiar daca acest lucru inseamna sa ia doua comprimate in acelasi timp. Ea va continua apoi sa utilizeze comprimatele la momentul obisnuit. In plus, trebuie utilizata o metoda contraceptiva de tip bariera, cum este prezervativul, pana la incheierea unei perioade de 7 zile de administrare neintrerupta a comprimatelor albe. Daca a avut loc contactul sexual in ultimele 7 zile, trebuie luata in considerare posibilitatea existentei unei sarcini.

Ziua 8-17
Femeia trebuie sa ia ultimul comprimat alb omis de indata ce isi aminteste, chiar daca acest lucru inseamna sa ia doua comprimate in acelasi timp. Ea va continua apoi sa utilizeze comprimatele la momentul obisnuit. Daca femeia a luat corect comprimatele in ultimele 7 zile anterioare comprimatului omis, nu este necesar sa se utilizeze masuri de precautie in ceea ce priveste contraceptia suplimentara. Cu toate acestea, daca femeia a omis mai mult de un comprimat, trebuie sa i se recomande utilizarea unor metode contraceptive suplimentare, pana la incheierea unei perioade de 7 zile de administrare neintrerupta a comprimatelor albe.

Ziua 18-24
Riscul de reducere a protectiei contraceptive este iminent, din cauza apropierii fazei de administrare a comprimatelor placebo galbene. Cu toate acestea, prin modificarea programului de administrare a comprimatelor, poate fi prevenita reducerea protectiei contraceptive. Respectand una dintre urmatoarele doua optiuni, nu va fi necesar sa se apeleze la metode contraceptive suplimentare, daca in ultimele 7 zile anterioare primului comprimat omis, femeia a luat corect toate comprimatele. In caz contrar, femeia trebuie respecte prima dintre aceste doua optiuni si sa utilizeze metode contraceptive suplimentare pentru urmatoarele 7 zile.

Femeia trebuie sa ia ultimul comprimat omis de indata ce isi aminteste, chiar daca acest lucru inseamna sa ia doua comprimate in acelasi timp. Ea va continua apoi sa utilizeze comprimatele la momentul obisnuit, pana cand vor fi utilizate toate comprimatele active. Cele 4 comprimate placebo din ultimul rand trebuie aruncate. Urmatorul ambalaj cu blister trebuie inceput imediat. Este putin probabil ca femeia sa prezinte sangerare de intrerupere pana la finalul

seriei de comprimate active din cel de-al doilea ambalaj, dar poate prezenta pete de sange sau sangerare de intrerupere in timpul zilelor in care utilizeaza comprimate.

De asemenea, femeii i se poate recomanda sa intrerupa utilizarea comprimatelor active din ambalajul curent. In acest caz, va trebui sa utilizeze comprimatele placebo de pe ultimul rand timp de maxim 3 zile, astfel incat numarul total de comprimate placebo plus comprimate albe active omise sa nu fie mai mare de 4, si sa continue apoi imediat cu urmatorul ambalaj cu blister.

Daca femeia a omis utilizarea de comprimate si, ulterior, nu prezinta sangerare de intrerupere in faza de administrarea a comprimatelor placebo, trebuie luata in considerare posibilitatea unei sarcini.

Va rugam sa retineti: daca femeia nu este sigura in privinta numarului sau culorii comprimatelor omise si a optiunii pe care trebuie sa o aleaga, trebuie sa utilizeze o metoda de tip bariera pana la incheierea unei perioade de 7 zile de administrare neintrerupta a comprimatelor albe active.

Urmatoarele recomandari se refera numai la comprimate galbene placebo omise

Nu se reduce protectia contraceptiva. Comprimatele galbene din ultimul rand (al 4-lea) al blisterului pot sa nu fie luate. Cu toate acestea, comprimatele omise trebuie aruncate, pentru a evita prelungirea neintentionata a fazei de administrare a comprimatelor placebo.

Recomandari in caz de tulburari gastrointestinale

In caz de tulburari gastrointestinale severe (de exemplu varsaturi sau diaree), absorbtia substantelor active poate sa nu fie completa si trebuie luate masuri contraceptive suplimentare.
Daca varsaturile survin in urmatoarele 3-4 ore dupa administrarea comprimatelor albe, comprimatul trebuie considerat a fi omis si un nou comprimat trebuie luat cat mai curand posibil. Daca este posibil, noul comprimat trebuie luat in urmatoarele 24 ore fata de ora obisnuita la care se iau comprimatele.
Urmatorul comprimat trebuie apoi administrat la ora obisnuita. Daca au trecut 24 ore sau mai mult de la ultimul comprimat administrat, este valabila recomandarea pentru comprimate omise de la pct. 4.2 (Abordarea terapeutica in cazul omiterii unor comprimate). Daca femeia nu doreste sa isi modifice programul normal de administrare a comprimatelor, ea trebuie sa ia suplimentar, dintr-un alt ambalaj, comprimatul(ele) alb(e) .

Cum se schimba ziua menstruatiei sau cum se amana ziua de debut a unui ciclu menstrual

Pentru amanarea unui ciclu menstrual, femeia trebuie sa continue cu un alt ambalaj cu blister de Zoely, fara sa utilizeze comprimatele galbene placebo din ambalajul curent. Aceasta prelungire se poate face cat de mult se doreste, pana la terminarea comprimatelor active albe din cel de-al doilea ambalaj cu blister. Ulterior, se reia administrarea regulata a Zoely, dupa ce s-au utilizat comprimatele galbene placebo din cel de-al doilea ambalaj cu blister. In timpul prelungirii, femeia poate prezenta sangerare de intrerupere sau pete de sange.

Pentru a modifica ziua de debut a ciclului menstrual in alta zi a saptamanii decat cea cu care s-a obisnuit in cadrul schemei curente, femeia poate fi sfatuita sa scurteze faza de administrare a comprimatelor placebo galbene cu maxim 4 zile. Cu cat intervalul este mai scurt, cu atat riscul este mai mare sa nu prezinte sangerare la oprirea administrarii de substante active si poate prezenta sangerare de intrerupere si pete de sange in timpul administrarii urmatorului ambalaj cu blister (ca atunci cand se amana o menstruatie).

Contraindicatii
CHC nu trebuie utilizate in urmatoarele conditii.

Daca oricare dintre afectiuni apare pentru prima data in timpul utilizarii Zoely, administrarea medicamentului trebuie oprita imediat:

Prezenta sau risc de tromboembolism venos (TEV)

Tromboembolism venos TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau in antecedente (de exemplu tromboza venoasa profunda [TVP] sau embolie pulmonara [EP]).

Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenta la proteina C activata PCA (inclusiv Factor V Leiden), deficitul de antitrombina-III, deficitul de proteina C, deficitul de proteina S.

Interventie chirurgicala majora cu imobilizare prelungita (vezi pct. 4.4).

Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4).

Prezenta sau risc de tromboembolism arterial (TEA)

Tromboembolismul arterial TEA prezent, antecedente de TEA (de exemplu, infarct miocardic) sau afectiune prodromala (de exemplu, angina pectorala).

Boala cerebrovasculara accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau afectiune prodromala (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, [AIT]).

Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism arterial, cum

sunt hiperhomocisteinemia si prezenta de anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anti- cardiolipina, anticoagulant lupic).

Antecedente de migrena cu simptome neurologice focale.

Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezentei unui factor de risc semnificativ cum ar fi:

diabet zaharat cu simptome vasculare

hipertensiune arteriala severa

dislipoproteinemie severa.

Pancreatita sau antecedente de pancreatita, daca este asociata cu hipertrigliceridemie severa.

Prezenta sau antecedente de boala hepatica severa, atat timp cat valorile functiei hepatice nu au revenit la normal.

Prezenta sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne).

Afectiuni maligne influentate de hormonii sexuali, suspicionate sau diagnosticate (de exemplu la nivelul organelor genitale sau sanilor).

Meningiom sau antecedente de meningiom

Sangerari vaginale nediagnosticate.

Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Atentionari
In cazul prezentei oricareia dintre afectiunile sau a oricaruia dintre factorii de risc mentionati mai jos, trebuie discutat cu femeia respectiva daca este adecvata administrarea Zoely.

In eventualitatea agravarii sau a aparitiei pentru prima data a oricareia dintre aceste afectiuni sau a oricaruia dintre factori de risc, femeia trebuie sfatuita sa contacteze medicul pentru a se stabili daca trebuie oprita utilizarea Zoely.

Toate datele prezentate mai jos se bazeaza pe date epidemiologice obtinute in cazul contraceptivelor orale combinate (CHC) ce contin etinilestradiol, si se aplica la Zoely.

Risc de tromboembolism venos (TEV)

Utilizarea oricarui contraceptiv hormonal combinat determina cresterea riscului de tromboembolism venos (TEV), comparativ cu situatiile in care nu se administreaza niciun astfel de contraceptiv.

Medicamentele care contin levonorgestrel, norgestimat sau noretisterona sunt asociate cu cel mai scazut risc de TEV. Zoely poate prezenta un risc de TEV in acelasi interval cu cel observat cu CHC care contine levonorgestrel. Decizia de a utiliza orice alt medicament, decat unul dintre cele cu cel mai scazut risc de TEV, trebuie luata numai dupa o discutie purtata cu femeia respectiva, pentru a se asigura faptul ca aceasta intelege riscul de TEV asociat cu utilizarea CHC, modul in care factorii sai de risc curenti influenteaza acest risc si ca riscul ei de TEV este cel mai crescut in primul an de utilizare, pentru prima data. De asemenea exista dovezi ca riscul este crescut atunci cand administrarea CHC este reinitiata dupa o pauza de utilizare de 4 saptamani sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizeaza un CHC si nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va aparea TEV in decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie, riscul poate fi mult mai crescut, in functie de factorii sai de risc coexistenti (vezi mai jos). In studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizeaza CHC cu doza scazuta (etinilestradiol mai putin de 50 micrograme) s-a constatat ca din 10000 femei, aproximativ 6 si 12 vor dezvolta un TEV in decurs de un an.

Se estimeaza ca din 10000 de femei care utilizeaza un CHC care contine levonorgestrel aproximativ 61 vor prezenta TEV in decurs de un an.

Numarul de aparitii a TEV in decursul unui an in cazul administrarii de CHC cu doza mica este

1 Valoarea medie a intervalului de 5-7 din 10000 femei-an, bazat pe riscul relativ de aproximativ 2,3 pana la 3,6, in cazul femeilor care utilizeaza CHC care contin levonorgestrel, comparativ cu femeile care nu utilizeaza anticonceptionale mai mic decat numarul preconizat la femei in timpul sarcinii sau in perioadapostpartum.

In 1-2 % din cazuri TEV poate fi letal.

La utilizatoarele de CHC, extrem de rar s-a raportat aparitia trombozei la nivelul altor vase de sange, de exemplu arterele si venele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene.

Factori de risc pentru TEV

Riscul de complicatii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creste substantial la o femeie cu factori de risc suplimentari, in special in cazul in care exista factori de risc multipli (vezi tabelul).

Zoely este contraindicat daca o femeie prezinta factori de risc multipli, care determina prezenta unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca cresterea riscului sa fie mai mare decat cea data de suma factorilor individuali in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total de TEV pentru femeie. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc pentru TEV

Nu exista un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase si al tromboflebitei superficiale in ceea ce priveste debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat in considerare riscul crescut de tromboembolism in timpul sarcinii si in special in perioada puerperala de 6 saptamani (pentru informatii privind Sarcina si alaptarea vezi pct. 4.6).

Simptome ale TEV (tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara)

In eventualitatea aparitiei simptomelor, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca iau un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

edematiere unilaterala a membrului inferior si/sau a labei piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior;

durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil sa fie resimtita numai in ortostatism sau in timpul mersului;

senzatie de caldura crescuta la nivelul membrului inferior afectat; inrosire sau modificare a culorii tegumentului de la nivelul membrului inferior.

Simptomele de embolie pulmonara (EP) pot include:

dispnee cu debut brusc inexplicabil sau respiratie rapida;

tuse brusca, care poate fi insotita de hemoptizie;

durere toracica ascutita

vertij sau ameteala severe;

ritm cardiac rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu senzatia de lipsa de aer,tusea) sunt nespecifice si pot fi interpretate gresit ca apartinand unor evenimente mai frecvente sau mai putin severe (de exemplu, infectii de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculara pot include: durere brusca, tumefiere si colorare spre albastrui a unei extremitati.

Daca ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia, de la incetosarea nedureroasa a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate aparea aproape imediat.

Riscul de tromboembolism arterial (TEA)

Studiile epidemiologice au evidentiat asocierea utilizarii CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau de accident cerebrovascular (de exemplu atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc pentru TEA

Riscul de complicatii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creste la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Zoely este contraindicat daca o femeie prezinta un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determina prezenta unui risc crescut de tromboza arteriala pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc pentru TEA

Simptome ale TEA

In eventualitatea aparitiei de simptome, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca iau un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

amortire sau slabiciune brusca la nivelul fetei, bratului sau piciorului, mai ales pe o parte a corpului;

aparitia brusca de probleme la mers, ameteala, pierderea echilibrului sau coordonarii;

aparitia brusca a confuziei, problemelor de vorbire sau de intelegere;

aparitia brusca a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;

cefalee brusca, severa sau prelungita, fara cauza cunoscuta;

pierderea constientei sau lesin, cu sau fara convulsii.

Simptomele temporare sugereaza ca evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele de infarct miocardic (IM) pot include:

durere, disconfort, presiune, greutate, senzatie de constrictie sau de plenitudine la nivelul toracelui, bratului sau sub stern;

senzatie de disconfort care radiaza spre spate, maxilar, gat, brat, stomac;

senzatie de suprasatietate, indigestie sau sufocare;

transpiratie, greata, varsaturi sau ameteala;

slabiciune extrema, anxietate, sau dispnee;

ritm cardiac rapid sau neregulat

Tumori

In unele studii epidemiologice a fost raportat un risc crescut pentru dezvoltarea neoplasmului

de col uterin la femeile care utilizeaza COC o perioada indelungata (mai mare de 5 ani), dar continua sa existe controverse in ceea ce priveste masura in care aceasta observatie este atribuita efectelor comportamentului sexual sau altor factori precum virusul papiloma uman (HPV). Nu sunt disponibile date epidemiologice privind riscul aparitiei neoplasmului de col uterin la utilizatoarele de Zoely.

In cazul utilizarii COC cu doze mari de hormoni (50 micrograme etinilestradiol) riscul de neoplasm endometrial si ovarian este redus. Ramane de confirmat daca acest lucru este valabil si pentru COC care contin 17β-estradiol.

O metaanaliza a 54 studii epidemiologice a raportat faptul ca exista o usoara crestere a riscului relativ (RR=1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizeaza in prezent COC. Riscul suplimentar dispare treptat in timpul urmatorilor 10 ani dupa intreruperea administrarii COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu varsta sub 40 ani, numarul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticate la femeile care utilizeaza in prezent si care au utilizat recent COC este mic fata de riscul global de neoplasm mamar. Neoplasmele mamare diagnosticate la toate utilizatoarele tind sa fie mai putin avansate clinic,

decat la femeile care nu au utilizat niciodata COC. Tiparul de risc crescut observat poate fi determinat de stabilirea mai precoce a unui diagnostic de neoplasm mamar la utilizatoarele de COC, efectele biologice ale COC sau o combinatie intre cele doua.

In cazuri rare, la utilizatoarele de COC au fost raportate tumori hepatice benigne si, foarte rar, tumori hepatice maligne. In cazuri izolate, aceste tumori au determinat hemoragii intraabdominale care au pus viata in pericol. Ca urmare, tumorile hepatice trebuie luate in considerare ca diagnostic diferential cand apar durere abdominala superioara severa, hepatomegalie sau semne de hemoragie intraabdominala la femeile care utilizeaza COC.

Meningiom

A fost raportata aparitia meningiomului (unic si multiplu) in asociere cu utilizarea nomegestrolului acetat, in special la doze inalte si pe perioade prelungite. Pacientele trebuie monitorizate pentru semne si simptome de meningiom, in conformitate cu practica clinica. Daca o pacienta este diagnosticata cu meningiom, orice tratament care contine nomegestrol acetat trebuie oprit, ca masura de precautie.

Exista dovezi conform carora riscul de meningiom poate scadea dupa intreruperea tratamentului cu nomegestrol acetat.

Hepatita C

In timpul studiilor clinice efectuate cu schema continand asocierea medicamentoasa pentru virusul hepatitic C (VHC) reprezentata de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara dasabuvir, au aparut cresteri ale valorilor serice ale ALT mai mari de 5 ori fata de limita superioara a valorilor normale (LSVN) in mod semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente continand etinilestradiol, cum sunt CHC. In plus, la pacientele tratate cu glecaprevir/pibrentasvir, au fost observate cresteri ale valorilor ALT la femeile care utilizeaza medicamente care contin etinilestradiol, cum sunt CHC. Femeile care utilizau medicamente continand alti estrogeni decat etinilestradiolul, cum este estradiolul, au prezentat o frecventa a cresterii valorilor serice ale ALT similara cu cele carora nu li se administra niciun medicament cu estrogeni; cu toate acestea, din cauza numarului limitat de femei care luau acesti alti estrogeni, este necesara precautie in cazul administrarii concomitente cu schema continand asocierea medicamentoasa reprezentata de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara dasabuvir si, de asemenea, cu schema continand glecaprevir/pibrentasvir. Vezi pct. 4.5.

Alte afectiuni

Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta un risc crescut de pancreatita cand utilizeaza COC.

Desi la multe femei care utilizeaza COC s-au raportat cresteri usoare ale tensiunii arteriale, sunt rare cazurile de crestere semnificativa clinic. Nu s-a stabilit o corelatie intre utilizarea COC si hipertensiunea arteriala clinic manifesta. Cu toate acestea, daca in timpul utilizarii unui COC apare hipertensiune arteriala sustinuta semnificativa clinic, atunci este prudent ca medicul sa intrerupa administrarea comprimatelor si sa trateze hipertensiunea arteriala. Daca se considera adecvat, utilizarea COC poate fi reluata daca se pot obtine valori normale ale tensiunii arteriale cu tratamentul ajutorul tratamentului antihipertensiv.

S-a raportat aparitia sau agravarea urmatoarelor afectiuni atat in cazul sarcinii cat si al utilizarii de COC, dar dovada asocierii cu utilizarea de COC este neconcludenta: icter si/sau prurit corelat cu colestaza, formare de calculi biliari, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham, herpes gestational, surditate legata de otoscleroza.

Estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului ereditar sau dobandit.

Tulburarile acute sau cronice ale functiei hepatice pot necesita intreruperea utilizarii COC, pana cand markerii functiei hepatice revin la valori normale. Recurenta unui icter colestatic aparut prima data in timpul sarcinii sau in timpul utilizarii anterioare de hormoni steroidieni necesita intreruperea administrarii de COC.

Desi COC pot determina un efect asupra rezistentei periferice la insulina si a tolerantei la glucoza, nu exista nicio dovada privind necesitatea modificarii regimului terapeutic la femeile cu diabet zaharat care utilizeaza COC cu doze mici de hormoni (ce contin mai putin de 0,05 mg de etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atentie in timpul utilizarii COC, in special in primele luni de utilizare.

Boala Crohn, colita ulcerativa si agravarea depresiei s-au asociat cu utilizarea COC.

Ocazional poate apare cloasma, in special la femeile cu antecedente de cloasma gravidica. Femeile cu predispozitie la aparitia cloasmei trebuie sa evite expunerea la soare sau la radiatii ultraviolete in timpul utilizarii de COC.

Starile depresive si depresia sunt reactii adverse bine cunoscute ale utilizarii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi grava si este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar si suicid. Femeile trebuie sfatuite sa se adreseze medicului in caz de schimbari de dispozitie si de simptome depresive, inclusiv la scurt timp dupa initierea tratamentului.

Consult medical/examene medicale

Inainte de initierea sau reinstituirea utilizarii Zoely, trebuie efectuata o anamneza completa (incluzand antecedentele heredocolaterale) si trebuie exclusa prezenta unei sarcini. Trebuie masurata tensiunea arteriala si trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicatii (vezi pct. 4.3) si atentionari (vezi pct. 4.4). Este importat sa se atraga atentia femeii asupra informatiilor despre tromboza venoasa si arteriala, inclusiv riscul Zoely comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV si TEA, factorii de risc cunoscuti si ce trebuie facut in cazul suspectarii unei tromboze.

De asemenea, femeia trebuie instruita sa citeasca cu atentie prospectul si sa respecte recomandarile furnizate. Frecventa si natura examinarilor trebuie sa se bazeze pe recomandarile din ghidurile terapeutice in vigoare si sa fie adaptate pentru fiecare femeie in parte.

Femeile trebuie informate ca medicamentele contraceptive hormonale nu protejeaza impotriva infectiei cu virusul imunodeficientei umane (HIV) (care poate provoca sindromul imunodeficientei umane dobandite [SIDA]) si a altor boli cu transmitere sexuala.

Eficacitate redusa

Eficacitatea COC poate fi redusa, de exemplu, in cazul omiterii unor comprimate (vezi pct. 4.2), tulburarilor gastrointestinale aparute in timpul administrarii comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau utilizarii concomitente de medicamente care determina scaderea concentratiilor plasmatice de acetat de nomegestrol si/sau estradiol (vezi pct. 4.5).

Controlul ciclului menstrual

In cazul tuturor COC, poate sa apara sangerare neregulata (pete de sange sau sangerare de intrerupere), in special in timpul primelor luni de utilizare. Ca urmare, evaluarea oricaror sangerari neregulate are sens doar dupa un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri. Procentul de utilizatoare de Zoely care au prezentat sangerari intre doua cicluri menstruale dupa aceasta perioada de adaptare a fost cuprins in intervalul 1520 %.

Daca sangerarile neregulate persista, sau daca acestea reapar dupa cicluri menstruale regulate anterior, trebuie luate in considerare cauze nehormonale si sunt indicate masuri de diagnostic adecvate, pentru excluderea afectiunilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul.

Durata sangerarilor de intrerupere la femeile care utilizeaza Zoely este in medie 3-4 zile. Utilizatoarele de Zoely pot, de asemenea, prezenta absenta sangerarii de intrerupere, fara sa fie gravide. In timpul

studiilor clinice, absenta sangerarii de intrerupere a variat in timpul ciclurilor 112 de la 18 % la 32 %. In astfel de cazuri, absenta sangerarii de intrerupere nu s-a asociat cu o incidenta mai mare a sangerarilor de intrerupere /petelor de sange, in cadrul ciclurilor de utilizare ulterioare. 4,6% dintre femei nu au prezentat sangerare de intrerupere in timpul primelor trei cicluri de utilizare si absenta sangerarilor de intrerupere in ciclurile de utilizare ulterioare a fost crescuta la acest subgrup, variind de la 76 % la 87 % dintre femei. 28 % dintre femei nu au prezentat sangerari de intrerupere in cel putin unul dintre ciclurile 2, 3 sau 4, asociata cu crestere a incidentei absentei sangerarii de intrerupere in ciclurile de utilizare ulterioare, variind de la 51 % la 62 %.

Daca nu apare sangerarea de intrerupere si Zoely a fost utilizat in conformitate cu instructiunile descrise la pct. 4.2, este putin probabil ca femeia sa fie gravida. Cu toate acestea, trebuie exclusa sarcina, inainte de continuarea utilizarii Zoely, daca Zoely nu a fost utilizat conform instructiunilor sau daca sunt absente doua sangerari de intrerupere consecutive.

Copii si adolescente

Nu se cunoaste daca cantitatea de estradiol din Zoely este suficienta pentru a mentine concentratii adecvate de estradiol la adolescente, in special pentru acumularea masei osoase (vezi pct. 5.2).

Analize de laborator

Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenta rezultatele anumitor analize de laborator, inclusiv ale anumitor parametri biochimici privind functiile hepatica, tiroidiana, suprarenala si renala, concentratiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina cu legare de corticosteroizi si fractiile lipide/lipoproteine, parametrilor metabolizarii carbohidratilor si parametrilor coagularii si fibrinolizei. Modificarile se situeaza, in general, in intervalul valorilor normale de laborator.

Excipienti

Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Interactiuni

Nota: Trebuie consultate informatiile pentru prescrierea medicamentelor utilizate concomitent, pentru a identifica interactiunile potentiale.

Influenta altor medicamente asupra Zoely

Interactiunile dintre contraceptive orale si alte medicamente inductoare enzimatice pot duce la singerare de intrerupere si/sau la esecul contraceptiei.

Metabolizare hepatica: Pot aparea interactiuni cu substantele cu efect inductor asupra enzimelor CYP450, ceea ce duce la scaderea concentratiilor hormonilor sexuali si scaderea eficacitatii contraceptivelor orale combinate, inclusiv a Zoely. Aceste substante sunt reprezentate in mare parte de anticonvulsivante (de exemplu carbamazepina, topiramatul, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, oxcarbazepina, felbamatul), medicamente antiinfectioase (de exemplu rifampicina, rifabutina, griseofulvina), sunatoarea, bosentanul si inhibitorii de proteaza HIV sau a virusului hepatitic C (VHC) (de exemplu ritonavir, boceprevir, telaprevir) si inhibitorii revers transcriptazei non- nucleozidici (de exemplu efavirenz).

Dupa cateva zile de tratament poate aparea inducerea enzimatica. Inducerea enzimatica maxima se observa in general in interval de cateva saptamani. Dupa oprirea terapiei medicamentoase, inducerea enzimatica poate dura timp de aproximativ 28 zile.

Trebuie utilizata si o metoda contraceptiva de tip bariera pe durata utilizarii concomitente a unui inductor enzimatic si timp de 28 zile dupa intreruperea acestuia. In cazul tratamentului de lunga durata cu substante active inductoare ale enzimelor hepatice, trebuie luata in considerare o alta metoda de contraceptie.

In cazul in care perioada de administrare concomitenta a medicamentului depaseste sfarsitul perioadei de utilizare a comprimatelor active din ambalajul cu blister curent, trebuie inceput imediat urmatorul ambalaj cu blister, fara intervalul obisnuit cu administrare de comprimate placebo.

Administrarea concomitenta de inhibitori puternici (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicina) sau moderati (de exemplu fluconazol, diltiazem, eritromicina) ai CYP3A4 poate determina cresterea concentratiilor serice de esttrogeni sau progestogeni.

Nu s-au efectuat studii privind interactiunea medicamentelor cu Zoely, insa s-au efectuat doua studii cu rifampicina si, respectiv cu ketoconazol administrate concomitent cu combinatia acetat de nomegestrol-estradiol (acetat de nomegestrol 3,75 mg + estradiol 1,5 mg) utilizata in doze mai mari, la femeile aflate in postmenopauza.

Utilizarea concomitenta cu rifampicina scade ASC0- a acetat de nomegestrolului cu 95 % si creste ASC0-tlast a estradiolului cu 25 %. Utilizarea concomitenta de ketoconazol (doza unica 200 mg) nu modifica metabolizarea estradiolului, dar au fost observate cresteri ale concentratiei plasmatice maxime (85 %) si ASC0- (115 %) pentru acetat de nomegestrol, care nu au prezentat relevanta clinica. Rezultate similare sunt anticipate la femeile aflate la varsta fertila.

Influenta Zoely asupra altor medicamente

Contraceptivele care contin etinilestradiol pot determina scaderea concentratiilor de lamotrigina cu aproximativ 50 %. Trebuie acordata atentie, in special la introducerea administrarii concomitente a unui contraceptiv combinat, chiar si cu estradiol, la o femeie cu stare bine echilibrata, careia i se administreaza lamotrigina.

Alte interactiuni

In timpul studiilor clinice efectuate cu schema continand asocierea medicamentoasa pentru VHC reprezentata de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara dasabuvir, au aparut cresteri ale valorilor serice ale ALT mai mari de 5 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN) in mod semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente continand etinilestradiol, cum sunt CHC. Femeile care utilizau medicamente continand alti estrogeni decat etinilestradiolul, cum este estradiolul, au prezentat o frecventa a cresterii valorilor serice ale ALT similara cu cele carora nu li se administra nici un estrogen; cu toate acestea, din cauza numarului limitat de femei care luau acesti alti estrogeni, este necesara precautie in cazul administrarii concomitente cu schema continand asocierea medicamentoasa reprezentata de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara dasabuvir si, de asemenea, cu schema continand glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

Zoely nu este indicat in timpul sarcinii.

Daca survine o sarcina in timpul utilizarii Zoely, trebuie intrerupta administrarea ulterioara. Majoritatea studiilor epidemiologice nu au evidentiat nicio crestere a riscului de malformatii congenitale la nou-nascutii femeilor care au utilizat COC ce contin etinilestradiol inainte de sarcina, si niciun efect teratogen cand COC ce contin etinilestradiol au fost administrate fara a se constientiza prezenta sarcinii in prima parte a sarcinii.

Datele clinice referitoare la un numar limitat de sarcini expuse nu indica nicio reactie adversa indusa de Zoely asupra fatului sau nou-nascutului.

In studiile efectuate la animale, toxicitatea asupra functiei de reproducere a fost observata in cazul combinatiei acetat de nomegestrol/estradiol (vezi date preclinice privind siguranta la pct. 5.3).

Riscul crescut de TEV trebuie luat in considerare la reinceperea utilizarii Zoely in perioada post partum (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Alaptarea

Mici cantitati de contraceptive si/sau metabolitii acestora pot fi excretate in laptele uman, dar nu exista nicio dovada in ceea ce priveste afectarea sanatatii sugarului.

Alaptarea poate fi influentata de catre COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea si pot modifica compozitia laptelui matern. Ca urmare, utilizarea COC nu trebuie recomandata pana la intarcarea

completa a copilului si trebuie propusa o metoda de contraceptie alternativa femeilor care doresc

sa alapteze. Fertilitatea

Zoely este indicat pentru prevenirea sarcinii. Pentru informatii privind revenirea la fertilitate, vezi pct. 5.1.

Condus auto
Zoely nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatulprofilului de siguranta

Sase studii clinice multicentrice cu durata de pana la un an au fost utilizate pentru evaluarea sigurantei Zoely. In total au fost incluse in studiu 3434 femei cu varsta cuprinsa intre 18 si 50 ani, care au completat 33828 cicluri.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in aceste studii clinice au fost acnee (15,4 %) si sangerare de intrerupere neregulata (9,8 %).

La utilizarea CHC s-a observat un risc crescut de tromboembolism venos si arterial, care a dus la evenimente adverse grave (vezi pct. 4.4).

Lista sub forma de tabel al reactiilor adverse

Reactiile adverse posibil asociate care au fost raportate in studii clinice sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a Zoely sunt enumerate in tabelul de mai jos.

Toate reactiile adverse la medicament sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe, si in functie de frecventa; foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100) si rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000).

Tabel: Lista reactiilor adverse

1Este prezentat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reactii adverse. Nu sunt prezentate sinonimele sau afectiunile inrudite, dar trebuie luate si acestea in considerare.

In plus fata de reactiile adverse mentionate mai sus, au fost raportate reactii de hipersensibilitate la utilizatoarele de Zoely (frecventa necunoscuta).

Descrierea reactiilor adverse selectate

S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice si tromboembolice arteriale si venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboza venoasa si embolie pulmonara la femeile care utilizeaza CHC, care sunt prezentate in detaliu la pct. 4.4.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
S-au utilizat de catre femei doze repetate de pana la cinci ori mai mari decat doza zilnica de Zoely si doze unice de pana la de 40 ori mai mari decat doza zilnica de acetat de nomegestrol singur, fara aparitia de probleme legate de siguranta. Tinand cont de experienta generala cu contraceptivele orale combinate, simptomele care pot sa apara sunt: greata, varsaturi si, la fetele tinere, sangerari vaginale

usoare. Nu exista antidoturi, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hormoni sexuali si modulatori ai aparatului genital, progestogeni si estrogeni, combinatii fixe, codul ATC: G03AA14.

Mecanism de actiune

Acetatul de nomegestrol este un progestogen foarte selectiv, derivat din hormonul sexual steroidian natural, progesteron. Acetatul de nomegestrol are o afinitate foarte mare pentru receptorul progesteronic uman si are o activitate antigonadotropica, o activitate antiestrogenica mediata prin receptorul progesteronic, o activitate antiandrogenica moderata si este lipsit de efecte estrogenice, androgenice, glucocorticoide sau mineralocorticoide.

Estrogenul continut in Zoely este 17β-estradiol, un estrogen identic cu 17β-estradiolul uman endogen.

Efectul contraceptiv al Zoely se bazeaza pe interactiunea dintre diversi factori, cei mai importanti fiind inhibarea ovulatiei si modificarile secretiei cervicale.

Eficacitate si siguranta clinica

In doua studii comparative eficacitate-siguranta, randomizate, de tip deschis, au fost tratate cu Zoely mai mult de 3200 femei, timp de cel putin 13 cicluri consecutive si mai mult de 1000 femei au fost tratate cu drospirenona 3 mg etinilestradiol 30 µg (schema 21/7).

In grupul la care s-a administrat Zoely, acneea a fost raportata de 15,4 % dintre femei (fata de 7,9 % in grupul comparator), cresterea in greutate a fost raportata de 8,6 % dintre femei (fata de 5,7 % in grupul comparator) si sangerarile de intrerupere anormale (predominant absenta sangerarilor de intrerupere) au fost raportate de 10,5 % dintre femei (fata de 0,5 % in grupul comparator).

In studiile clinice efectuate cu Zoely in Uniunea Europeana au fost calculati urmatorii indici Pearl pentru grupa de varsta 1835 ani:

Esecul metodei: 0,40 (limita superioara 95 %, interval de incredere 1,03).

Esecul utilizatoarei si al metodei: 0,38 (limita superioara 95 %, interval de incredere 0,97).

In studiile clinice efectuate cu Zoely in Statele Unite ale Americii au fost calculati urmatorii indici Pearl pentru grupa de varsta 1835 ani:

Esecul metodei: 1,22 (limita superioara 95 %, interval de incredere 2,18).

Esecul utilizatoarei si al metodei: 1,16 (limita superioara 95%, interval de incredere 2,08).

Intr-un studiu randomizat, de tip deschis, la 32 femei s-a administrat Zoely timp de 6 cicluri. Dupa intreruperea administrarii Zoely, la 79 % dintre femei s-a observat reluarea ovulatiei in primele 28 zile dupa utilizarea ultimului comprimat.

Histologia endometriala a fost investigata la un subgrup de femei (n=32) intr-un studiu clinic dupa 13 cicluri de tratament. Nu au existat rezultate anormale.

Copii si adolescente

Nu exista date disponibile privind eficacitatea si siguranta la adolescentele cu varsta sub 18 ani. Datele farmacocinetice disponibile sunt descrise la pct. 5.2.

Proprietati farmacocinetice
Acetat de nomegestrol

Absorbtie

Acetatul de nomegestrol administrat pe cale orala se absoarbe rapid.

Concentratiile plasmatice maxime de acetat de nomegestrol de aproximativ 7 ng/ml sunt atinse la 2 ore dupa administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absoluta a acetatului de nomegestrol dupa administrarea unei doze unice este de 63 %. Nu s-au observat efecte clinic semnificative ale alimentelor asupra biodisponibilitatii acetatului de nomegestrol.

Distributie

Acetatul de nomegestrol se leaga in proportie mare de albumina (97-98 %), dar nu se leaga de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) sau de globulina de legare a corticosteroizilor (CBG). Volumul aparent de distributie al acetatului de nomegestrol la starea de echilibru este de 1645 ± 576 l.

Metabolizare

Acetatul de nomegestrol este metabolizat in mai multi metaboliti hidroxilati inactivi de catre izoenzimele hepatice ale citocromului P450, in principal de CYP3A4 si CYP3A5, cu o posibila contributie din partea izoenzimelor CYP2C19 si CYP2C8. Acetatul de nomegestrol si metabolitii sai hidroxilati trec printr-o metabolizare extensiva de faza a 2-a pentru formarea glucurono- si suflat conjugatilor. Clearance-ul aparent la starea de echilibru este de 26 l/ora.

Eliminare

Timpul de injumatatire prin eliminare (t1/2) la starea de echilibru este de 46 ore (interval cuprins intre 28 si 83 ore). Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al metabolitilor nu a fost determinat. Acetatul de nomegestrol se excreta prin urina si materii fecale. Aproximativ 80% din doza se excreta in urina si materii fecale in urmatoarele 4 zile. Excretia acetatului de nomegestrol a fost aproape completa dupa 10 zile, cantitatile eliminate in materiile fecale fiind mai mari decat cele eliminate in urina.

Liniaritate

Liniaritatea dependenta de doza a fost observata pentru intervalul de doze de 0,625-5 mg (evaluata la femei fertile si aflate la postmenopauza).

Caracteristicile la starea de echilibru

Farmacocinetica acetatului de nomegestrol nu este influentata de SHBG.

Starea de echilibru se atinge dupa 5 zile. Concentratiile plasmatice maxime de acetat de nomegestrol de aproximativ 12 ng/ml sunt atinse la 1,5 ore dupa administrare. Concentratiile plasmatice medii la starea de echilibru sunt de 4 ng/ml.

Interactiunile medicamentoase

Acetatul de nomegestrol nu provoaca in vitro inducere sau inhibare semnificativa a izoenzimelor citocromului P450 si nu interactioneaza semnificativ clinic cu transportorul gp-P.

Estradiol

Absorbtie

Dupa administrarea pe cale orala estradiolul este supus intr-o mare masura efectului de prim pasaj. Biodisponibilitatea absoluta este de 1%. Nu s-au observat efecte semnificative clinic ale alimentelor asupra biodisponibilitatii estradiolului.

Distributie

Distributia estradiolului exogen este similara cu a celui endogen. Estrogenii se distribuie pe scara larga in corp si se gasesc, de regula, in concentratii mai mari in organele tinta pentru hormonii sexuali.

Estradiolul circula in sange legat de SHBG (37%) si albumina (61%), si doar aproximativ 1-2%

circula liber.

Metabolizare

Estradiolul exogen, administrat pe cale orala este metabolizat in proportie mare. Metabolizarea estradiolului exogen este similara cu a celui endogen. Estradiolul este transformat rapid la nivel intestinal si hepatic in mai multi metaboliti, in principal estrona, care sunt ulterior conjugati si intra in circulatia enterohepatica. Exista un echilibru dinamic intre estradiol, estrona si estrona-sulfat, ca urmare a diverselor activitati enzimatice, incluzand estradiol-dehidrogenazele, sulfotransferazele si aril sulfatazele. Oxidarea estronei si estradiolului implica izoenzimele citocromului P450, in principal CYP1A2, CYP1A2 (extra hepatic), CYP3A4, CYP3A5, si CYP1B1 si CYP2C9.

Eliminare

Estradiolul este rapid eliminat din circulatie. Din cauza metabolizarii si circulatiei enterohepatice, este prezenta in circulatie o cantitate mare de sulfoconjugati si glucuronoconjugati de estrogen. Acest lucru determina un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare initial corectat al estradiolului foarte variabil, care a fost calculat ca fiind 3,6 ± 1,5 ore, dupa administrarea intravenoasa.

Caracteristicile la starea de echilibru

Concentratiile plasmatice ale estradiolului sunt de aproximativ 90 pg/ml si sunt atinse la 6 ore dupa administrare. Concentratiile plasmatice medii sunt 50 pg/ml si aceste concentratii de estradiol corespund cu faza initiala si tardiva a ciclului menstrual al femeii.

Grupe speciale de pacienti

Efectul insuficientei renale

Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea efectului bolii renale asupra farmacocineticii Zoely.

Efectul insuficientei hepatice

Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea efectului bolii hepatice asupra farmacocineticii Zoely. Cu to