Indicatii
Bupropiona este indicata in tratamentul dependentei de nicotina ca suport al renuntarii la fumat.
Eficacitatea bupropionei in tratamentul dependentei de nicotina a fost demonstrata si la populatiile de fumatori avand boli cardiovasculare stabile si/sau boala pulmonara obstructiva cronica, precum si la fumatorii care au incercat anterior sa renunte la fumat (vezi pct. 5.2).
Dozaj
Doze
Adulti
Se recomanda ca tratamentul cu Zyban sa inceapa in perioada in care pacientul inca fumeaza si sa se stabileasca o data tinta de incetare a fumatului in primele 2 saptamani de tratament cu Zyban, de preferinta in a 2-a saptamana.
Doza initiala este de 150 mg zilnic, timp de 6 zile, apoi se creste in ziua a saptea la 150 mg de 2 ori pe zi. Intre doua administrari succesive trebuie sa existe un interval de minimum 8 ore.
Doza pentru o data nu trebuie sa depaseasca 150 mg, iar doza zilnica nu trebuie sa depaseasca 300 mg.
In cazul in care pacientul tratat cu Zyban prezinta insomnie, se va evita administrarea Zyban seara la culcare, cu conditia respectarii a cel putin 8 ore intre doze sau, daca este indicat din punct de vedere clinic, se va reduce doza.
Copii si adolescenti
Nu este indicata utilizarea comprimatelor de bupropiona cu eliberare prelungita la copii sau adolescenti sub 18 ani, deoarece la aceasta categorie de pacienti nu a fost evaluata siguranta si eficacitatea comprimatelor de Zyban (vezi pct. 4.4).
Varstnici
Zyban trebuie utilizat cu precautie la varstnici. Nu se poate exclude o sensibilitate mai mare la bupropiona a unor persoane in varsta. Doza recomandata la varstnici este de 150 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta renala
Zyban trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala. La acesti pacienti, doza recomandata este de 150 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta hepatica
Bupropiona va trebui utilizata cu grija la pacientii cu insuficienta hepatica. Din cauza variabilitatii crescute a farmacocineticii la pacientii cu insuficienta hepatica de la usoara la moderata, la acesti pacienti doza recomandata este de 150 mg o data pe zi (vezi pct 4.4).
Mod de administrare
Zyban trebuie utilizat in conformitate cu recomandarile privind oprirea fumatului.
Cei care prescriu medicamentul trebuie sa evalueze motivatia pacientului de a renunta la fumat. Terapiile pentru oprirea fumatului au mai mari sanse sa dea rezultate la pacientii care sunt motivati sa renunte la fumat si care au sustinere motivationala.
Pacientii trebuie sa urmeze tratamentul timp de 7-9 saptamani.
Daca dupa saptamana a saptea nu se inregistreaza niciun efect, tratamentul trebuie intrerupt.
Desi nu sunt de asteptat reactii la intreruperea tratamentului cu Zyban, poate fi luata in considerare o perioada de scadere treptata a dozelor.
Comprimatele de bupropiona cu eliberare prelungita trebuie inghitite intregi. Comprimatele nu trebuie taiate, zdrobite sau mestecate, deoarece acest lucru poate determina cresterea riscului de aparitie a reactiilor adverse, inclusiv convulsiile.
Zyban poate fi administrat cu sau fara alimente (vezi pct. 4.5 si 5.2).
Contraindicatii
Comprimatele de bupropiona cu actiune prelungita sunt contraindicate la pacientii cu hipersensibilitate la bupropiona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Bupropiona este contraindicata la pacientii cu o afectiune convulsiva prezenta sau cu antecedente de convulsii.
Bupropiona este contraindicat la pacientii cu tumoare cunoscuta a sistemului nervos central (SNC).
Bupropiona este contraindicata la pacientii care, in orice moment in timpul tratamentului, intrerup brusc consumul de alcool sau orice medicament cunoscut ca fiind asociat cu risc de convulsii la intreruperea administrarii (mai ales benzodiazepine si alte substante inrudite cu benzodiazepinele).
Comprimatele de bupropiona cu actiune prelungita nu trebuie administrate pacientilor care sunt tratati in prezent cu orice alt produs care contine bupropiona intrucat incidenta crizelor epileptice este dependenta de doza si pentru a evita supradozajul.
Bupropiona este contraindicata la pacientii care sunt sau au fost diagnosticati anterior cu bulimie sau anorexie nervoasa intrucat a fost observata o incidenta crescuta a crizelor epileptice la aceasta categorie de pacienti atunci cand a fost administrata bupropiona.
Bupropiona este contraindicata la pacientii cu ciroza hepatica severa.
Bupropiona este contraindicata la pacientii cu antecedente de tulburare bipolara, deoarece poate precipita un episod maniacal in timpul fazei depresive a afectiunii lor.
Utilizarea simultana a bupropionei si inhibitorilor de monoaminoxidaza (IMAO) este contraindicata. Este necesar sa treaca cel putin 14 zile intre intreruperea IMAO ireversibili si initierea tratamentului cu bupropiona. Pentru IMAO reversibili, o perioada de 24 de ore este suficienta.
Atentionari
Convulsii
Nu trebuie depasita doza recomandata de comprimate de bupropiona cu eliberare prelungita deoarece bupropiona este asociata cu risc de convulsii dependent de doza. Incidenta crizelor epileptice la doze de pana la doza zilnica maxima recomandata de 300 mg pe zi comprimate de bupropiona cu eliberare prelungita este de aproximativ 0,1% (1/1000).
Exista un risc crescut de convulsii in cazul utilizarii de Zyban in prezenta factorilor de risc predispozanti care scad pragul convulsivant. Zyban nu trebuie utilizat la pacientii cu factori de risc predispozanti, decat daca exista un motiv clinic bine intemeiat, in care beneficiul medical potential al opririi fumatului depaseste riscul potential crescut de convulsii. La acesti pacienti, trebuie luata in considerare o doza zilnica maxima de 150 mg pe toata durata tratamentului.
Toti pacientii trebuie evaluati pentru factorii de risc predispozanti, care includ:
- administrarea concomitenta de alte medicamente cunoscute ca scad pragul convulsivant (de exemplu antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilina, corticoterapie sistemica, quinolone si antihistaminice sedative).
La pacientii la care se prescriu aceste medicamente in timp ce iau Zyban, trebuie luata in considerare o doza maxima de 150 mg pe zi pentru restul perioadei lor de tratament.
- abuzul de alcool (vezi de asemenea pct. 4.3).
- antecedente de traumatism cranian.
- diabet tratat cu insulina sau cu antidiabetice orale.
- utilizarea de medicamente stimulante sau anorexice.
Administrarea bupropionei trebuie intrerupta si nu se recomanda pacientilor care au prezentat convulsii pe durata tratamentului.
Interactiuni
(vezi pct. 4.5)
Din cauza interactiunilor farmacocinetice, concentratiile plasmatice de bupropiona sau ale metabolitilor sai pot fi modificate, fapt ce poate duce la cresterea potentialului pentru reactii adverse (de ex. xerostomie, insomnie, convulsii). De aceea, este necesara precautie cand se administreaza bupropiona concomitent cu medicamente care pot induce sau inhiba metabolizarea bupropionei.
Bupropiona inhiba caile metabolice ale citocromului P450 2D6. Se recomanda precautie cand se administreaza simultan medicamente metabolizate de catre aceasta enzima.
In literatura s-a demonstrat faptul ca medicamentele care inhiba CYP2D6 pot determina concentratii reduse de endoxifen, un metabolit activ al tamoxifenului. De aceea, se recomanda ca utilizarea bupropionei, un inhibitor al CYP2D6, sa fie evitata ori de cate ori este posibil pe durata tratamentului cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).
Simptome neuropsihice
Zyban este un inhibitor al recaptarii noradrenalinei/dopaminei cu actiune la nivel central.
Au fost raportate reactii neuropsihice (vezi pct. 4.8). A fost observata simptomatologie psihotica si maniacala in principal la pacientii cu istoric cunoscut de boli psihice. In plus, bupropiona poate precipita un episod maniacal la pacientii cu boala bipolara.
Starea depresiva poate fi un simptom al intreruperii nicotinei. Au fost raportate cazuri de depresii, incluzand rar ideatie si comportament suicidar (inclusiv tentativa de suicid), la pacientii care incercau sa renunte la fumat. Aceste simptome au fost raportate pe durata tratamentului cu bupropiona si, in general, au aparut la inceputul tratamentului.
In unele tari, bupropiona este indicata in tratamentul depresiei. O meta-analiza a unor studii clinice controlate cu placebo, cu antidepresive, la adulti cu afectiuni depresive majore sau alte tulburari psihiatrice, a demonstrat un risc crescut de ideatie si comportament suicidar asociat utilizarii de antidepresive comparativ cu placebo, la pacienti cu varsta sub 25 ani.
Personalul de specialitate trebuie sa fie avizat in legatura cu posibilitatea aparitiei simptomelor depresiei sau ideatiei suicidare la pacientii care incearca sa se lase de fumat si trebuie sa ii atentioneze corespunzator pe acestia.
Datele obtinute din studiile pe animale sugereaza un potential de abuz medicamentos. Cu toate acestea, studiile referitoare la potentialul de abuz la om si experienta clinica extensiva evidentiaza faptul ca bupropiona are un potential scazut pentru abuz.
Reactii de hipersensibilitate
Administrarea bupropionei trebuie intrerupta daca pacientii prezinta reactii de hipersensibilitate pe durata tratamentului. Medicii trebuie sa manifeste prudenta deoarece aceste simptome pot evolua sau reapare dupa intreruperea administrarii bupropionei si trebuie sa se asigure ca tratamentul simptomatic este administrat pe o perioada corespunzatoare de timp (cel putin o saptamana). Simptomele includ in mod obisnuit eruptie cutanata, prurit, urticarie sau durere toracica, dar pot exista si reactii mai severe cum ar fi angioedem, dispnee/bronhospasm, soc anafilactic, eritem multiform sau sindrom Stevens- Johnson. S-au raportat de asemenea artralgii, mialgii si febra in asociere cu eruptia si alte simptome sugestive de hipersensibilitate intarziata. Aceste simptome pot sa semene cu boala serului (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacientilor, simptomele s-au ameliorat dupa oprirea administrarii bupropionei si initierea tratamentului cu antihistaminice sau corticosteroizi si au disparut in timp.
Tulburari cardiovasculare
In studii privind renuntarea la fumat efectuate la pacienti cu tulburari cardiovasculare ischemice bupropiona a fost in general bine tolerata (vezi Farmacologie clinica si Studii clinice).
Hipertensiune
In practica clinica, cazuri de hipertensiune, uneori severa (vezi pct. 4.8) si care sa necesite tratament acut, au fost raportate la pacientii carora li s-a administrat bupropiona in monoterapie sau in combinatie cu terapia de substitutie cu nicotina. Acest lucru a fost observat la pacientii cu sau fara hipertensiune preexistenta. La inceputul tratamentului trebuie masurata tensiunea arteriala initiala si aceasta trebuie monitorizata ulterior, mai ales la pacientii cu hipertensiune preexistenta. Trebuie luata in considerare intreruperea administrarii de Zyban daca se observa o crestere semnificativa clinic a tensiunii arteriale.
Date limitate din studiile clinice sugereaza faptul ca se pot obtine rate mai mari ale opririi fumatului prin utilizarea simultana a Zyban si a unui plasture transdermic cu nicotina. Cu toate acestea, in cadrul acestui brat de tratament s-a observat o incidenta mai mare a cazurilor de hipertensiune provocata de tratament. Daca se utilizeaza simultan bupropiona si un plasture transdermic cu nicotina, se recomanda precautie si monitorizarea saptamanala a tensiunii arteriale. Inainte de initierea terapiei asociate, cei care prescriu medicamentul trebuie sa consulte informatiile pentru prescriere ale respectivului plasture transdermic cu nicotina.
Grupuri speciale de pacienti
Varstnici
Experienta clinica cu bupropiona nu a identificat niciun fel de diferente de tolerabilitate intre pacientii varstnici si alti pacienti adulti. Cu toate acestea, nu se poate exclude o sensibilitate mai mare la unele persoane varstnice. De aceea doza recomandata la acesti pacienti este de 150 mg o data pe zi (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Pacienti cu insuficienta hepatica
Bupropiona este metabolizata in proportie mare in ficat in metaboliti activi, care sunt metabolizati in continuare. Statistic, nu s-au observat diferente semnificative in farmacocinetica bupropionei la pacientii cu ciroza hepatica usoara pana la moderata in comparatie cu voluntarii sanatosi, insa concentratia plasmatica a bupropionei a prezentat o variabilitate mai mare intre pacientii. Prin urmare, bupropiona va trebui folosita cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata iar in acest caz doza recomandata este de 150 mg o data pe zi.
Toti pacientii cu insuficienta hepatica trebuie strict monitorizati pentru posibile reactii adverse (de ex. insomnii, xerostomie, convulsii) care ar putea indica concentratii plasmatice mari ale medicamentului sau ale metabolitilor sai.
Pacienti cu insuficienta renala
Bupropiona este metabolizata in proportie mare in ficat in metaboliti activi, care sunt metabolizati in continuare si excretati in principal in urina sub forma de metaboliti. Prin urmare, doza recomandata la pacientii cu insuficienta renala este de 150 mg o data pe zi, deoarece bupropiona si metabolitii sai activi se pot acumula la pacientii respectivi intr-o masura mai mare decat in mod normal (vezi pct. 4.2 si 5.2). Pacientul trebuie monitorizat atent pentru posibile reactii adverse (de ex. insomnii, xerostomie, convulsii) care ar putea indica concentratii plasmatice mari ale medicamentului sau ale metabolitilor sai.
Interferenta cu teste de urina
Avand o structura chimica similara cu amfetamina, bupropiona interfera cu analizele utilizate in unele screening-uri rapide ale urinei pentru medicamente, care poate duce la rezultate fals pozitive, in special pentru amfetamine. De regula, un rezultat pozitiv trebuie confirmat cu o metoda mai specifica.
Cai de administrare necorespunzatoare
Zyban se administreaza numai pe cale orala. A fost raportata inhalarea intranazala a comprimatelor zdrobite sau injectarea bupropionei dizolvate, acestea putand duce la o eliberare rapida, absorbtie mai rapida si la un posibil supradozaj. Au fost raportate cazuri de convulsii si/sau deces la administrarea intranazala sau prin injectare parenterala a bupropionei.
Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
La pacientii care iau medicamente despre care se stie ca scad pragul convulsivant, Zyban trebuie utilizat doar daca exista un motiv clinic intemeiat in care beneficiul medical potential al opririi fumatului depaseste riscul crescut de convulsii (vezi pct. 4.4).
Efectul bupropionei asupra altor medicamente
Desi bupropiona si principalul sau metabolit nu sunt metabolizati de catre izoenzima CYP2D6, studiile in vitro efectuate pe citocromul P450 uman au aratat ca bupropiona si hidroxibupropiona sunt inhibitori ai cailor metabolice ale CYP2D6. Administrarea concomitenta de clorhidrat de bupropiona si desipramina la voluntarii sanatosi cunoscuti ca fiind metabolizatori extensivi ai izoenzimei CYP2D6 a dus la cresteri mari, de 2 5 ori, a Cmax si ASC de desipramina. Inhibarea CYP2D6 a fost prezenta timp de cel putin 7 zile dupa ultima doza de clorhidrat de bupropiona.
Terapia concomitenta cu medicamente cu indici terapeutici ingusti, metabolizate predominant de CYP2D6, trebuie initiata la doza minima a medicatiei concomitente. Astfel de medicamente includ anumite antidepresive (de ex. desipramina, imipramina, paroxetina), antipsihotice (de ex. risperidona, tioridazina), beta-blocante (de ex. metoprolol) si antiaritmice din clasa 1C (de ex. propafenona, flecainida). Daca bupropiona este adaugata la tratamentul unui pacient care primeste deja un astfel de medicament, se va lua in considerare necesitatea scaderii dozei medicamentului initial. In astfel de cazuri, trebuie evaluat cu atentie beneficiul asteptat al tratamentului cu Zyban, comparativ cu riscurile potentiale.
Eficacitatea medicamentelor care necesita activare metabolica la nivel de CYP2D6 pentru a-si exercita activitatea (de exemplu tamoxifen), poate fi redusa daca acestea sunt administrate concomitent cu inhibitori de CYP2D6, asa cum este bupropiona (vezi pct. 4.4).
Desi citalopramul nu este metabolizat indeosebi prin intermediul CYP2D6, intr-un studiu, bupropiona a crescut Cmax si ASC de citalopram cu 30%, respectiv 40%.
Administrarea concomitenta a digoxinei cu bupropiona poate reduce valorile plasmatice ale digoxinei. Intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi, ASC 0-24 ore a digoxinei a scazut, iar clearance-ul renal a crescut, pe baza unui studiu comparativ incrucisat. Medicii trebuie sa cunoasca faptul ca valorile plasmatice ale digoxinei pot creste dupa intreruperea administrarii bupropionei si pacientii trebuie monitorizati pentru o posibila toxicitate a digoxinei.
Efectul altor medicamente asupra bupropionei
Bupropiona este metabolizata in metabolitul sau activ principal, hidroxibupropiona in primul rand de catre enzima CYP2B6 a citocromului P450 (vezi pct.5.2). Administrarea concomitenta a medicamentelor care pot influenta metabolizarea bupropionei la nivelul izoenzimei CYP2B6 (de ex. substraturi de CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida si inhibitori ai CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice de bupropiona si la concentratii mai scazute de metabolit activ hidroxibupropiona. Consecintele clinice ale inhibarii metabolizarii bupropionei la nivelul enzimei CYP2B6 si modificarilor consecutive ale raportului bupropiona- hidroxibupropiona nu sunt cunoscute in prezent.
Deoarece bupropiona este metabolizata intens, se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente a medicamentelor cunoscute ca au efect inductor (de ex. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir, efavirenz) sau inhibitor enzimatic (de ex. valproat), deoarece acestea pot sa ii afecteze eficacitatea si siguranta clinica.
Intr-o serie de studii efectuate la voluntari sanatosi, ritonavirul (100 mg, de doua ori pe zi sau 600 mg, de doua ori pe zi) sau ritonavirul 100 mg si lopinavir 400 mg (Kaletra®), de doua ori pe zi, au redus expunerea la bupropiona si principalii sai metaboliti, dependent de doza, cu aproximativ 20 pana la 80% (vezi pct. 5.2). ). In mod asemanator, efavirenz 600 mg o data pe zi timp de doua saptamani, a redus expunerea la bupropiona cu aproximativ 55% la voluntarii sanatosi. Pacientii tratati cu bupropiona concomitent cu oricare dintre aceste medicamente ar putea avea nevoie de doze mai mari de bupropiona, dar doza maxima de bupropiona recomandata nu trebuie depasita.
Nicotina, administrata transdermic prin plasturi, nu a afectat farmacocinetica bupropionei si a metabolitilor sai.
Alte interactiuni
Fumatul se asociaza cu o crestere a activitatii CYP1A2. Dupa oprirea fumatului, poate surveni scaderea clearance-ului medicamentelor metabolizate de aceasta enzima, cu cresteri consecutive ale concentratiilor plasmatice. Acest lucru poate fi important mai ales pentru acele medicamente cu indici terapeutici ingusti care sunt metabolizate in principal de CYP1A2 (de ex. teofilina, tacrina si clozapina). Consecintele clinice ale opririi fumatului asupra altor medicamente care sunt metabolizate partial de catre CYP1A2 (de ex. imipramina, olanzapina, clomipramina si fluvoxamina) nu sunt cunoscute. In plus, date limitate indica faptul ca metabolizarea flecainidei sau pentazocinei poate fi de asemenea indusa de fumat.
Administrarea de Zyban la pacientii care primesc fie levodopa fie amantadina concomitent trebuie sa se faca cu precautie. Date clinice limitate sugereaza o incidenta mai mare a reactiilor adverse (de ex. greata, varsaturi si evenimente neuropsihice vezi pct. 4.8) la pacientii care primesc bupropiona concomitent fie cu levodopa fie cu amantadina.
Desi datele clinice nu au identificat o interactiune farmacocinetica intre bupropiona si alcool, au existat raportari rare de evenimente adverse neuropsihice sau de toleranta redusa la alcool la pacientii care au consumat alcool pe durata tratamentului cu bupropiona. Consumul de alcool pe durata tratamentului cu bupropiona trebuie sa fie minim sau sa fie evitat.
Dozele orale repetate de bupropiona nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii dozei unice de lamotrigina la 12 subiecti si au determinat doar o crestere usoara a ASC a lamotrigin- glucoronconjugatului.
Inhibitorii de monoaminoxidaza A si B stimuleaza de asemenea caile catecolaminergice, insa printr-un mecanism diferit de cel al bupropionei si din aceasta cauza utilizarea concomitenta de Zyban si de inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO) este contraindicata (vezi pct. 4.3) intrucat exista o posibilitate crescuta de reactii adverse ca urmare a administrarii lor concomitente. Trebuie sa treaca cel putin 14 zile intre intreruperea administrarii de IMAO ireversibili si initierea tratamentului cu Zyban. Pentru IMAO reversibili, o perioada de 24 de ore este suficienta.
S-a observat ca bupropiona interfereaza cu analizele utilizate in unele screening-uri rapide ale urinei pentru medicamente, care poate duce la rezultate fals pozitive, in special pentru amfetamine. Pentru a confirma rezultatul pozitiv, trebuie luata in considerare o metoda chimica alternativa mai specifica.
Studiile sugereaza faptul ca expunerea la bupropiona poate fi crescuta atunci cand comprimatele de bupropiona cu eliberare prelungita sunt administrate in timpul unei mese cu un continut bogat in lipide (vezi pct. 5.2).
Utilizarea simultana a bupropionei si a unui plasture transdermic cu nicotina (PTN) poate avea ca rezultat cresterea tensiunii arteriale.
Sarcina
Sarcina
Unele studii epidemiologice privind rezultatele expunerii materne la bupropiona in primul trimestru de sarcina au raportat o asociere cu un risc crescut de aparitie a anumitor malformatii congenitale cardiovasculare, in special defecte septale ventriculare si defecte cardiace la nivelul tractului de ejectie al ventriculului stang. Aceste constatari nu sunt uniforme in toate studiile.
Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Femeile gravide trebuie incurajate sa renunte la fumat fara utilizare de tratament farmacologic. Zyban nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Alaptarea
Bupropiona si metabolitii sai sunt excretati in laptele matern. Decizia cu privire la intreruperea alaptarii sau intreruperea tratamentului cu Zyban trebuie luata tinand cont de beneficiul alaptarii pentru nou-nascut/copil si de beneficiul tratamentului cu Zyban pentru mama.
Fertilitatea
Nu exista date cu privire la efectul bupropionei asupra fertilitatii la om. Un studiu de reproducere la sobolani nu a identificat dovezi de afectare a fertilitatii (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Similar altor medicamente care actioneaza asupra sistemului nervos central (SNC) bupropiona poate afecta capacitatea de a efectua actiuni care necesita capacitate de judecata sau abilitati motorii si cognitive. S-a raportat de asemenea ca Zyban provoaca ameteli. De aceea, pacientii trebuie sa fie prudenti inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pana cand nu sunt siguri ca bupropiona nu va afecta negativ actiunile lor.
Reactii adverse
Lista de mai jos furnizeaza informatii privind reactiile adverse identificate din experienta clinica, clasificate pe sisteme, aparate si organe.
Este important de remarcat faptul ca renuntarea la fumat este adesea asociata cu simptomele renuntarii la nicotina (de ex. agitatie, insomnie, tremor, transpiratii) dintre care unele sunt, de asemenea, recunoscute ca evenimente adverse asociate cu bupropiona.
Reactiile adverse sunt impartite in functie de frecventa utilizandu-se urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult de 1/10), frecvente (mai mult de 1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult de 1/1000, mai putin de 1/100), rare (mai mult de 1/10000, mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Frecventa necunoscuta: anemie, leucopenie si trombocitopenie
Tulburari ale sistemului imunitar*
Frecvente: reactii de hipersensibilitate ca urticaria
Rare: reactii de hipersensibilitate mult mai severe inclusiv edem angioneurotic, dispnee/bronhospasm si soc anafilactic
Au fost, de asemenea, raportate artralgie, mialgie si febra asociate cu eruptii cutanate si alte simptome sugerand hipersensibilitate intarziata. Aceste simptome pot fi asemanatoare cu cele ce apar in boala serului.
* Hipersensibilitatea se poate manifesta sub forma de reactii cutanate. A se vedea si Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Tulburari metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente: anorexie
Rare: modificari ale glicemiei, cu frecventa necunoscuta: hiponatremie
Tulburari psihice
Foarte frecvente: insomnie (vezi pct. 4.2)
Frecvente: agitatie, anxietate, depresie (vezi pct. 4.4)
Mai putin frecvente: confuzie
Rare: iritabilitate, ostilitate, halucinatii, depersonalizare, cosmaruri, foarte rare: iluzii, ideatie paranoida, neliniste, agresivitate
Necunoscuta: ideatie si comportament suicidar**, psihoza
** Au fost raportate cazuri de ideatie suicidara si de comportament suicidar in timpul tratamentului cu bupropiona (vezi pct. 4.4).
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: tremor, tulburari de concentrare, cefalee, ameteala, tulburari de gust.
Rare: convulsii (vezi mai jos)***, distonie, ataxie, sindrom parkinsonian, necoordonare, afectarea memoriei, parestezie, sincopa
*** Incidenta convulsiilor este de aproximativ 0,1% (1/1000). Convulsiile cele mai frecvente sunt convulsiile tonico-clonice generalizate, un tip de convulsii care in unele cazuri poate duce la confuzie post-ictala sau la afectarea memoriei (vezi pct. 4.4).
Tulburari oculare
Mai putin frecvente: tulburari vizuale.
Tulburari acustice si vestibulare
Mai putin frecvente: tinitus.
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: tahicardie, rare: palpitatii.
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: cresterea tensiunii arteriale (uneori severa), eritem facial
Rare: vasodilatatie, hipotensiune ortostatica.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie, tulburari gastro-intestinale inclusiv greata si varsaturi, dureri abdominale, constipatie
Tulburari hepatobiliare
Rare: cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, icter, hepatita.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat*
Frecvente: eritem cutanat tranzitoriu, prurit, transpiratii
Rare: eritem polimorf, sindrom Stevens Johnson.
Exacerbarea psoriazisului.
* Vezi si Tulburari ale sistemului imunitar
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Rare: convulsii clonice.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Rare: urinare frecventa si/sau retentie urinara
Foarte rare: incontinenta urinara
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: febra.
Mai putin frecvente: dureri in piept, astenie.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro. Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome si semne
Au fost raportate ingestii intr-o singura priza ale unor doze de bupropiona care au depasit de 10 ori doza terapeutica maxima.
In plus fata de acele evenimente prezentate la pct.4.8. supradozajul a determinat simptome incluzand somnolenta, pierderea cunostintei si/sau modificari ale ECG cum ar fi tulburari de conducere (inclusiv prelungirea QRS), aritmii si tahicardie. A fost raportata de asemenea alungirea QTc, dar aceasta s-a intalnit in general asociata cu alungirea QRS si cresterea frecventei cardiace. Desi majoritatea pacientilor si-au revenit fara sechele, rareori au fost raportate decese asociate bupropionei la pacientii care au ingerat doze mari de medicament.
Tratament
In eventualitatea unui supradozaj se recomanda spitalizarea. Trebuie monitorizate ECG si semnele vitale.
Trebuie asigurate permeabilitatea cailor respiratorii, oxigenarea si ventilatia adecvate. Se recomanda, de asemenea, utilizarea carbunelui activat. Nu se cunoaste vreun antidot specific pentru bupropiona. Conduita ulterioara va fi in concordanta cu indicatiile clinice sau cu recomandarile Centrului National de Toxicologie, acolo unde exista.
Farmacologie clinica
Intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi, nu s-au observat efecte semnificative clinic ale comprimatelor de bupropion cu eliberare prelungita comparativ cu placebo pe un interval QTcF dupa 14 zile la starea de echilibru.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente utilizate in tratamentul dependentei la nicotina, codul ATC: N07BAN1.
Mecanism de actiune
Bupropiona este un inhibitor selectiv al recaptarii neuronale a catecolaminelor (noradrenalina si dopamina) cu efect minim asupra recaptarii indolaminelor (serotonina) si nu inhiba monoaminooxidaza. Nu se cunoaste mecanismul prin care bupropiona creste capacitatea pacientilor de a renunta la fumat. Cu toate acestea, se presupune ca aceasta actiune este mediata prin mecanism noradrenergic si/sau dopaminergic.
Siguranta clinica
Procentul de malformatii congenitale cardiace aparute la sarcinile cu expunere prenatala la bupropiona in primul trimestru de sarcina, observat prospectiv din Registrul International de Nasteri a fost de 9/675 (1,3%).
Intr-un studiu retrospectiv nu a existat un procent mai mare de malformatii congenitale sau malformatii cardiovasculare in randul a peste o mie de sarcini cu expunere la bupropiona in primul trimestru, comparativ cu utilizarea altor antidepresive.
Intr-o analiza retrospectiva in care s-au utilizat date care provin din Studiul National de Prevenire a Malformatiilor Congenitale, a fost observata o asociere semnificativa statistic intre aparitia unui defect cardiac la nivelul tractului de ejectie al ventriculului stang la nou-nascut si utilizarea materna auto- raportata de bupropiona la inceputul sarcinii. Nu s-a observat nicio asociere intre utilizarea materna de bupropiona si orice alt tip de defect cardiac sau cu toate categoriile de defecte cardiace combinate.
O analiza suplimentara a datelor obtinute in Studiul desfasurat la Centrul de Epidemiologie Slone privind malformatiile congenitale, nu a identificat nicio crestere semnificativa statistic a defectelor cardiace la nivelul tractului de ejectie al ventriculului stang in contextul utilizarii materne de bupropiona. Cu toate acestea, o asociere semnificativa statistic a fost observata pentru defecte septale ventriculare ca urmare a monoterapiei cu bupropiona in timpul primului trimestru de sarcina.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea pe cale orala a 150 mg de clorhidrat de bupropiona sub forma de comprimate cu eliberare prelungita la voluntarii sanatosi, s-au observat concentratii plasmatice maxime (Cmax) de aproximativ 100 nanograme/ml dupa aproximativ 2,5 3 ore. Valorile ASC si Cmax pentru bupropiona si metabolitii sai activi, hidroxibupropiona si treohidrobupropiona, cresc proportional cu doza in intervalul de doze 50-200 mg dupa administrare unica si intre 300 si 450 mg/zi dupa administrare cronica. Valorile Cmax si ASC ale hidroxibupropionei sunt de aproximativ 3 si respectiv 14 ori mai mari decat valorile Cmax si ASC pentru bupropiona. Cmax de treohidrobupropiona este comparabila cu Cmax de bupropiona, in timp ce ASC de treohidrobupropiona este de aproximativ 5 ori mai mare decat cea de bupropiona. Concentratiile plasmatice maxime de hidroxibupropiona si treohidrobupropiona sunt atinse dupa aproximativ 6 ore de la administrarea unei doze unice de bupropiona. Concentratiile plasmatice de eritrohidrobupropiona (un izomer al treohidrobupropionei, care este de asemenea activ) nu sunt cuantificabile dupa administrarea unei doze unice de bupropiona.
Dupa administrarea cronica de bupropiona 150 mg de doua ori pe zi, Cmax de bupropiona este similara cu valorile raportate dupa administrarea unica. Pentru hidroxibupropiona si treohidrobupropiona, valorile Cmax sunt mai mari (de aproximativ 4 si, respectiv, 7 ori) la starea de echilibru decat dupa o administrare unica. Concentratiile plasmatice de eritrohidrobupropiona sunt comparabile cu concentratiile plasmatice de bupropiona la echilibru. Starea de echilibru a bupropionei si metabolitilor sai este atinsa in 5-8 zile. Biodisponibilitatea absoluta a bupropionei nu este cunoscuta; insa datele privind excretia urinara evidentiaza ca cel putin 87% din doza de bupropiona este absorbita.
Doua studii cu bupropiona 150 mg sub forma de comprimate cu eliberare prelungita la voluntarii sanatosi sugereaza faptul ca expunerea la bupropiona poate fi crescuta atunci cand comprimatele de Zyban sunt luate impreuna cu alimente. Cand au fost luate dupa o masa bogata in lipide, concentratiile plasmatice maxime de bupropiona (Cmax) au crescut cu 11% si 35% in cele doua studii, in timp ce expunerea totala la bupropiona (ASC) a crescut cu 16% si 19%.
Distributie
Bupropiona este larg distribuita, cu un volum aparent de distributie de aproximativ 2000 litri. Bupropiona, hidroxibupropiona si treohidrobupropiona se leaga moderat de proteinele plasmatice (84%, 77% si, respectiv, 42%).
Bupropiona si metabolitii sai activi sunt excretati in laptele uman. Studiile la animale evidentiaza faptul ca bupropiona si metabolitii sai activi strabat bariera hemato-encefalica si placenta.
Metabolizare
Bupropiona este intens metabolizata in organismul uman. In plasma au fost identificati 3 metaboliti farmacologic activi: hidroxibupropiona si izomerii amino-alcool (treohidrobupropiona si eritrohidrobupropiona). Acestia pot avea importanta clinica, deoarece concentratiile lor plasmatice sunt asemanatoare sau mai mari decat ale bupropionei. Metabolitii activi sunt metabolizati in continuare pana la metaboliti inactivi (dintre care unii nu au fost descrisi complet, dar pot include conjugati) si excretati prin urina.
Studiile in vitro au indicat ca bupropiona este metabolizata pana la principalul metabolit activ hidroxibupropiona mai ales de catre CYP2B6, in timp ce izoformele CYP1 A2, 2A6, 2C9, 3A4 si 2E1 sunt mai putin implicate. In schimb, formarea treohidrobupropionei desi implica reducerea gruparii carbonil, nu implica izoenzimele citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Potentialul inhibitor al treohidrobupropionului si eritrohidrobupropionului la nivelul citocromului P450 nu a fost studiat.
Bupropiona si hidroxibupropiona sunt inhibitori ai izoenzimei CYP2D6, avand valori Ki de 21 µM, respectiv 13,3 µM (vezi pct. 4.5) . La voluntari care prezinta metabolizare intensa izoenzimei CYP2D6, administrarea concomitenta a bupropionei si desipraminei a determinat cresteri de 2 si 5 ori ale Cmax , respectiv ale ASC ale desipraminei. Acest efect a persistat cel putin 7 zile dupa administrarea ultimei doze de bupropiona. Avand in vedere ca bupropiona nu este metabolizata pe calea CYP2D6, nu se poate anticipa daca desipramina influenteaza farmacocinetica bupropionei. Este necesara atentie in cazul administrarii bupropionei concomitent cu substraturi pentru CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de 150 mg de bupropiona, nu a existat nicio diferenta in ceea ce priveste Cmax, timpul de injumatatire, Tmax, ASC sau clearance-ul bupropionei sau al principalilor sai metaboliti intre fumatori si nefumatori.
La animale, s-a observat ca bupropiona are efect autoinductor enzimatic in cazul administrarii subcronice. La om, nu exista dovezi privind acest efect la bupropiona si hidroxibupropiona la voluntari sau la pacienti care au primit dozele recomandate de bupropiona, timp de 10-45 zile.
Intr-un studiu la voluntari sanatosi, ritonavirul in doza de 100 mg, de doua ori pe zi, scade valorile ASC si Cmax ale bupropionei cu 22%, respectiv 21%. Valorile ASC si Cmax ale metabolitilor bupropionei, au fost scazute cu 0% pana la 44%. Intr-un al doilea studiu la voluntari sanatosi, ritonavirul in doza de 600 mg, de doua ori pe zi, a scazut valorile ASC si Cmax ale bupropionei, cu 66% si respectiv 62%. ASC-ul si Cmax pentru metabolitii bupropionei au scazut cu 42 pana la 78%.
In alt studiu cu voluntari sanatosi, Kaletra® (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, de doua ori pe zi) a scazut valorile ASC si Cmax cu 57%. Valorile ASC si Cmax ale hidroxibupropionei au scazut cu 50% si, respectiv, 31%.
Eliminare
La om, dupa administrarea orala a 200 mg de 14C-bupropiona, 87%, si 10% din doza radioactiva a fost regasita in urina, respectiv materii fecale. Numai 0,5% din doza de bupropiona a fost eliminata nemodificata, o descoperire in concordanta cu metabolizarea intensa a bupropionei. Mai putin de 10% din doza 14C a fost regasita in urina sub forma de metaboliti activi. Dupa administrarea orala a bupropionei, clearance-ul aparent mediu este de aproximativ 200 l/ora si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al bupropionei este de aproximativ 20 ore.
Timpul de injumatatire plasmatica al hidroxibupropionei este de aproximativ 20 ore si ASC la starea de echilibru este de aproximativ 17 ori mai mare decat a bupropionei. Timpii de injumatatire plasmatica prin eliminare ai treohidrobupropionei si eritrohidrobupropionei sunt mai mari (37, respectiv 33 ore) si valorile ASC la starea de echilibru sunt de 8, respectiv 1,6 ori mai mari decat ale bupropionei. Concetratia plasmatica constanta a bupropionei si a metabolitilor sai este atinsa in 8 zile.
Grupuri speciale de pacienti
Persoane varstnice
Studiile farmacocinetice la pacientii in varsta au aratat rezultate variabile. Un studiu clinic cu doza unica a aratat ca farmacocinetica bupropionei si a metabolitilor sai la pacienti in varsta nu difera de cea de la adultii tineri. Un alt studiu farmacocinetic, cu doze unice sau multiple, a sugerat ca acumularea bupropionei si a metabolitilor sai poate fi mai mare la pacientii in varsta. Experienta clinica nu a identificat diferente de tolerabilitate intre pacientii in varsta si cei tineri, dar nu poate fi ignorata o sensibilitate mai mare la pacientii in varsta (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta renala
Nu exista informatii adecvate privind farmacocinetica bupropionei la pacientii cu afectiuni renale. Eliminarea bupropionei si a principalilor sai metaboliti activi poate fi redusa la pacientii cu insuficienta renala. Date limitate obtinute de la pacienti cu insuficienta renala in stadiu terminal sau cu insuficienta renala moderata si severa indica faptul ca expunerea la bupropiona si/sau metabolitii sai a fost crescuta (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu s-au observat diferente semnificative statistic ale parametrilor farmacocinetici, atunci cand bupropiona a fost administrata la pacientii cu ciroza hepatica usoara-moderata, comparativ cu voluntari sanatosi, desi s-a observat o variabilitate interindividuala mai mare (vezi pct. 4.4). La pacientii cu ciroza hepatica severa, Cmax si ASC ale bupropionei au crescut semnificativ (diferenta a fost in medie de aproximativ 70%, si respectiv de 3 ori mai mare) si au prezentat variatii mai mari comparativ cu voluntarii sanatosi; timpul mediu de injumatatire plasmatica a fost, de asemenea, mai lung (cu aproximativ 40%). Pentru hidroxibupropiona, Cmax medie a fost mai mica (cu aproximativ 70%), ASC medie a fost mai mare (cu aproximativ 30%), timpul mediu de atingere a Cmax (Tmax) a fost mai mare (cu aproximativ 20 ore) si timpii medii de injumatatire plasmatica au fost mai lungi (de aproximativ 4 ori) decat la voluntarii sanatosi. Pentru treohidrobupropiona si eritrohidrobupropiona, Cmax medie a prezentat tendinta de a fi mai mica (cu aproximativ 30%), ASC medie a prezentat tendinta de a fi mai mare (cu aproximativ 50%), timpul mediu de atingere a Cmax (Tmax) a fost mai mare (cu aproximativ 20 de ore), iar timpul mediu de injumatatire a fost mai lung (de aproximativ 2 ori) decat la voluntarii sanatosi (vezi pct. 4.3).
Studii clinice
In studii clinice controlate, tratamentul cu bupropiona a redus simptomele renuntarii la fumat comparativ cu placebo si s-a demonstrat reducerea dorintei necesitatii urgente de a fuma comparativ cu placebo.
Trei studii (studiile 403, 405 si ZYB40017) au demonstrat eficacitatea intr-o populatie de fumatori motivata sa renunte la fumat. Studiul 403 a fost un studiu pe un domeniu de doze care a indicat faptul ca bupropiona SR a fost eficace si ca doza de 300 mg a fost cea mai eficace. Studiul 405 a demonstrat ca bupropiona SR a fost mai eficienta decat un plasture transdermic cu nicotina (PTN) si ca o asociere de bupropiona SR si PTN a dus la o eficacitate mai mare in ceea ce priveste numarul celor care au renuntat la fumat, decat oricare dintre tratamente in parte. Studiul ZYB40017 a confirmat eficacitatea bupropionei SR intr-o populatie mai mare de fumatori. Principalul parametru de eficacitate in fiecare dintre aceste studii a fost abstinenta continua de la fumat pe o perioada de patru saptamani (incepand cu saptamana 4 pana la sfarsitul saptamanii 7 a fazei de tratament). Acest parametru de eficacitate este criteriul international de inregistrare general acceptat pentru aprobarea unui mijloc de ajutor pentru renuntarea la fumat. Tratamentul pe termen lung cu bupropiona SR a dovedit ca previne reluarea fumatului. Studiul 406 a demonstrat ca pacientii randomizati la ZYBAN pentru o perioada de pana la 52 de saptamani au un timp mediu mai lung de recadere comparativ cu pacientii cu placebo.
Studiile AK1A4013 si ZYB40014 au demonstrat beneficiul bupropionei SR ca un ajutor pentru renuntarea la fumat la populatiile de fumatori cu BPOC si boli cardiovasculare ischemice. In studiul ZYB40014 subiectii au avut cel putin una dintre afectiunile urmatoare, cu sau fara hipertensiune arteriala controlata: istoric de infarct miocardic, istoric de procedura de interventie cardiaca, angina stabila, boala vasculara periferica sau insuficienta cardiaca congestiva clasa I sau II. NYHA. Cu toate ca acesti pacienti au fost varstnici, mai putin sanatosi si au fumat mai multe tigari o perioada indelungata, eficacitatea bupropionei SR la acesti pacienti medical compromisi a fost mult comparabila cu cea observata in studiile anterioare cu bupropiona SR in populatia generala de fumatori. Semnificativ mai multi pacienti cu boli cardiovasculare tratati cu bupropiona SR au ramas abstinenti continuu in saptamanile 4-7 de tratament si pina la 12 luni, in timp ce aproape de doua ori mai multi cu BPOC carora li s-a administrat bupropiona SR au realizat abstinenta continua in saptamanile 4-7 de tratament pe parcursul celor 6 luni de urmarire comparativ cu placebo.
Intr-un studiu placebo controlat, randomizat, dublu-orb,cu bupropiona SR la fumatori adulti spitalizati cu boli cardiovasculare in faza acuta, bupropiona SR a imbunatatit rata renuntarii la fumat pe termen scurt, dar nu si pe termen lung, mai mult decat durata obtinuta numai prin programul de consiliere. Bupropiona SR a parut a fi bine tolerata in timpul administrarii la fumatorii spitalizati cu boli acute cardiovasculare.
Bupropiona SR este la fel de eficace la utilizatorii anteriori de PTN fata de cei care nu au folosit PTN, iar eficacitatea a fost demonstrata la fumatorii care au utilizat bupropiona SR pentru o tentativa anterioara de renuntare. O analiza retrospectiva a studiului controlat cu placebo, sugereaza ca bupropiona prezinta rate de eficacitate care sunt echivalente la fumatorii care au folosit anterior PTN si cei care nu au folosit. Doua studii (ZYB40003 si ZYB40001) au demonstrat eficacitatea pe termen lung a bupropionei la fumatorii care au folosit anterior bupropiona intr-o tentativa de a renunta la fumat.
Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani la expuneri similare cu cele obtinute la doza maxima recomandata la om (pe baza datelor sistemice privind expunerea) nu au relevat efecte adverse asupra fertilitatii, sarcinii si dezvoltarii fetale. Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la iepuri tratati cu doze de pana la 7 ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, pe o baza mg/m2 (nu sunt disponibile date privind expunerile sistemice) au aratat doar o usoara crestere a malformatiilor scheletice (incidenta crescuta a modificarilor anatomice comune cu coaste supranumerare la nivelul toracelui si intarzierea osificarii falangelor). In plus, la doze toxice materne, a fost raportata o scadere a greutatii fetale la iepuri.
In experimentele pe animale, doze de bupropiona de cateva ori mai mari decat dozele terapeutice la om au provocat, printre altele, urmatoarele simptome legate de doza: ataxie si convulsii la sobolani, slabiciune generala, tremor si varsaturi la caini si cresterea letalitatii la ambele specii. Din cauza inductiei enzimatice observate la animale, nu insa si la om, expunerile sistemice la animale au fost similare cu expunerile sistemice intalnite la om, la doza maxima recomandata.
In studiile pe animale au fost observate modificari hepatice, dar acestea reflecta actiunea inductoare enzimatica. La dozele recomandate la om, bupropiona nu isi induce propria metabolizare. Acest lucru sugereaza faptul ca rezultatele hepatice de la animalele de laborator au doar importanta limitata in evaluarea riscului bupropionei.
Datele referitoare la genotoxicitate indica faptul ca bupropiona este un mutagen bacterian slab, dar nu si un mutagen la mamifere si de aceea, nu constituie un agent genotoxic uman.
Studiile pe soareci si sobolani confirma absenta carcinogenicitatii la aceste specii.