Zyprexa 5mg, 28 comprimate filmate, Eli Lilly

Indicatii
Adulti

• Olanzapina este indicata pentru tratamentul schizofreniei.
• La pacientii care au raspuns initial la olanzapina, tratamentul de intretinere cu olanzapina este eficace in mentinerea ameliorarii clinice.
• Olanzapina este indicata in tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe.
• Olanzapina este indicata pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburare bipolara, al caror episod maniacal a raspuns la tratamentul cu olanzapina (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Adulti

Schizofrenie: Doza initiala recomandata de olanzapina este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza initiala este de 15 mg ca doza zilnica unica in monoterapie sau 10 mg pe zi in terapia asociata (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurentelor in tulburarea bipolara: Doza initiala recomandata este de 10 mg/zi. Pentru pacientii la care s-a administrat olanzapina pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recaderilor se continua cu aceeasi doza. Tratamentul cu olanzapina trebuie continuat (cu ajustarea dozelor daca este necesar) daca apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicatie suplimentara, in functie de indicatiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificarilor de dispozitie.

In timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale si prevenirii recurentelor din tulburarea bipolara, doza zilnica poate fi ajustata in functie de starea clinica individuala, in intervalul 5-20 mg/zi. O crestere pana la o doza mai mare decat doza initiala recomandata este indicata numai dupa reevaluarea clinica adecvata si nu trebuie realizata, in general, la intervale mai mici de 24 ore.

Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbtia nu este afectata de alimente. La intreruperea tratamentului cu olanzapina trebuie luata in considerare reducerea treptata a dozei.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este indicata folosirea de rutina a unei doze initiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luata in considerare la pacientii cu varsta de 65 ani sau peste, atunci cand factorii clinici o justifica (vezi si pct. 4.4).

Insuficienta renala si/sau hepatica

La acesti pacienti trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (5 mg). In caz de insuficienta hepatica moderata (ciroza, clasa Child-Pugh A sau B), doza initiala trebuie sa fie de 5 mg si poate fi crescuta numai cu prudenta.

Fumatori

Nu este necesar ca doza initiala si intervalul dintre doze sa fie modificate de rutina la nefumatori in comparatie cu fumatorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusa de fumat. Se recomanda monitorizarea clinica si, daca este necesar, poate fi luata in considerare o crestere a dozei de olanzapina (vezi pct. 4.5).

In cazul in care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lenta a medicamentului (sex feminin, varsta inaintata, nefumator), trebuie luata in considerare posibilitatea unei doze initiale mai mici. Atunci cand este indicata, cresterea dozelor la acesti pacienti trebuie facuta cu prudenta.

(Vezi si pct. 4.5 si pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei la copii si adolescenti sub 18 ani din cauza lipsei informatiilor referitoare la siguranta si eficacitate. In studiile clinice de scurta durata la pacienti adolescenti s-a raportat o magnitudine mai mare a cresterii in greutate, a alterarilor lipidelor si prolactinei fata de studiile la pacienti adulti (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Pacientii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi inchis.

Atentionari
In timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea starii clinice a pacientului poate sa necesite cateva zile pana la cateva saptamani. Pe durata acestei perioade, pacientii trebuie monitorizati atent.

Psihoza asociata dementei si/sau alte tulburari de comportament

Olanzapina nu este recomandata la pacienti cu psihoze asociate dementei si/sau tulburari de comportament din cauza cresterii mortalitatii si a riscului de accident cerebrovascular. In studii clinice controlate cu placebo (cu o durata de 6-12 saptamani) la pacienti varstnici (varsta medie 78 ani) cu psihoze si/sau tulburari de comportament asociate dementei, s-a inregistrat o crestere de 2 ori a incidentei deceselor la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenta crescuta a deceselor nu a fost asociata cu doza de olanzapina administrata (doza medie zilnica 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune aceasta grupa de pacienti la cresterea mortalitatii includ varsta mai mult de 65 ani, disfagia, sedarea, malnutritia si deshidratarea, afectiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiratie sau cu alta etiologie) sau utilizarea concomitenta a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumerati, incidenta deceselor a fost mai mare in randul pacientilor tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

In aceleasi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a inregistrat o crestere de 3 ori a

EACV la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toti pacientii tratati cu olanzapina sau la care s-a administrat placebo si care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenti. Varsta mai amre de 75 ani si dementa de tip vascular/mixta au fost identificati ca factori de risc asociati tratamentului cu olanzapina pentru aparitia EACV. In aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei in tratamentul psihozei asociate cu agonistii dopaminergici la pacientii cu boala Parkinson. In studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent si mai frecvent decat cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor (vezi si 4.8 Reactii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decat placebo in tratamentul simptomelor psihotice. In aceste studii clinice, initial a fost necesar ca pacientii sa fie stabili la cea mai mica doza eficace de medicatie antiparkinsoniana (agonist dopaminergic) si sa ramana cu aceleasi medicatii si doze de antiparkinsoniene pe intreaga durata a studiului. S-a initiat administrarea de olanzapina cu o doza de 2,5 mg/zi care a fost crescuta treptat pana la maxim 15 mg/zi, in functie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afectiune care pune viata in pericol, asociata cu medicatia antipsihotica. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapina. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculara, alterarea starii mintale si semne de instabilitate vegetativa (puls neregulat sau oscilatii tensionale, tahicardie, diaforeza si aritmii cardiace). Alte semne pot include cresterea creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta.

Daca bolnavul dezvolta semne si simptome care indica SNM sau prezinta febra mare inexplicabila fara alte manifestari clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie intrerupte.

Hiperglicemie si diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie si/sau aparitia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai putin frecvent cu cetoacidoza sau coma, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, s-a raportat cresterea initiala a greutatii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomanda o monitorizare clinica adecvata, in concordanta cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu masurarea glicemiei la initierea tratamentului, la 12 saptamani dupa initierea tratamentului si apoi anual. Pacientii tratati cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPREXA, trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie si stare de slabiciune), iar la pacientii diabetici si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia diabetului zaharat se recomanda monitorizarea clinica adecvata pentru detectarea deteriorarii controlului glicemic. Greutatea corporala trebuie monitorizata regulat de exemplu la initierea tratamentului, la 4, 8, 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si apoi trimestrial.

Alterari ale profilului lipidic

In studiile clinice controlate placebo s-au observat alterari nedorite ale profilului lipidic in randul pacientilor tratati cu olanzapina (vezi pct. 4.8). Alterarile profilului lipidic trebuie abordate dupa cum este indicat din punct de vedere clinic, in special la pacientii cu dislipidemii precum si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia tulburarilor lipidice. Pacientii tratati cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPREXA, trebuie monitorizati periodic pentru evaluarea concentratiei plasmatice a lipidelor in concordanta cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la initierea tratamentului, la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si apoi la 5 ani.

Activitate anticolinergica

Cu toate ca olanzapina a demonstrat activitate anticolinergica in vitro, experienta din studiile clinice a evidentiat o frecventa mica a evenimentelor legate de aceasta actiune. Cu toate acestea, deoarece experienta clinica cu olanzapina la pacientii cu boli asociate este limitata, se recomanda prudenta in prescrierea medicamentului la pacientii cu hipertrofie de prostata, ileus paralitic si afectiuni inrudite.

Functia hepatica

S-au constatat frecvent cresteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT si ASAT, in special in perioada de inceput a tratamentului. Este necesara prudenta si trebuie instituita monitorizarea la pacientii cu valori ale ALAT si/sau ASAT crescute, la pacientii cu semne si simptome de insuficienta hepatica, la pacientii cu afectiuni preexistente care se asociaza cu o rezerva functionala hepatica limitata si la pacientii tratati cu medicamente cu potential hepatotoxic. In cazurile in care s-a diagnosticat o hepatita (incluzand forme prin afectare hepatocelulara, prin colestaza sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapina trebuie intrerupt.

Neutropenie

Este necesara prudenta la pacientii cu valori scazute ale numarului de leucocite si/sau de neutrofile, indiferent de cauza, la pacientii tratati cu medicamente cunoscute ca determina neutropenie, la pacientii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulara determinate de medicamente, la pacientii cu deprimare medulara provocata de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie si la pacientii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. In cazul in care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Intreruperea tratamentului

In cazul in care administrarea olanzapinei se intrerupe brusc, s-au raportat rar ( ≥ 0,01% si mai putin de 0,1%) simptome acute cum ar fi transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata sau varsaturi.

Intervalul QT

In studiile clinice, la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativa clinic a intervalului QTc (corectia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] in orice moment post-evaluare initiala la pacientii cu valori initiale ale QTcF mai putin de 500 msec) a fost mai putin frecventa (0,1% pana la 1%), fara diferente semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesara prudenta cand olanzapina se prescrie in asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, in special la pacientii varstnici, la pacientii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporala dintre tratamentul cu olanzapina si tromboembolismul venos s-a raportat mai putin frecvent (≥ 0.1% and mai putin de 1%). Nu s-a stabilit o relatie cauzala intre aparitia tromboembolismului venos si tratamentul cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece pacientii cu schizofrenie prezinta adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toti factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacientilor, trebuie identificati si trebuie luate masurile preventive necesare.

Activitatea generala asupra SNC

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesara prudenta atunci cand aceasta se administreaza in asociere cu alte medicamente cu actiune centrala si cu alcoolul etilic. Deoarece prezinta antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate sa actioneze antagonist fata de efectele agonistilor dopaminergici directi si indirecti.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu antecedente convulsive sau la cei expusi unor factori care pot sa scada pragul convulsivant. La pacientii tratati cu olanzapina s-a raportat mai putin frecvent aparitia convulsiilor. In majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardiva

In studiile comparative cu durata de un an sau mai putin, olanzapina s-a asociat cu o frecventa mai mica, semnificativa statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardiva creste odata cu expunerea pe termen lung si, in consecinta, daca la un pacient tratat cu olanzapina apar semne sau simptome de diskinezie tardiva, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua in timp sau apar chiar dupa intreruperea tratamentului.

Hipotensiune arteriala posturala

In studiile clinice cu olanzapina la pacientii varstnici s-a observat rareori hipotensiune arteriala posturala. Se recomanda determinarea periodica a tensiunii arteriale la pacientii in varsta peste 65 ani.

Moarte subita de etiologie cardiaca

In rapoarte de dupa punerea pe piata cu olanzapina, evenimentul moarte subita de etiologie cardiaca a fost raportat la pacientii cu olanzapina. Intr-un studiu observational de tip cohorta, retrospectiv, riscul estimat de moarte subita de etiologie cardiaca la pacientii tratati cu olanzapina a fost aproximativ dublu fata de cel al pacientilor care nu utilizau antipsihotice. In acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse intr-o analiza globala.

Copii si adolescenti

Olanzapina nu este indicata pentru a fi utilizata in tratamentul copiilor si adolescentilor. Studii efectuate la pacienti in varsta de 13-17 ani au evidentiat diverse reactii adverse, incluzand crestere in greutate, modificari ale parametrilor metabolici si cresteri ale nivelurilor prolactinei (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Studiile privind interactiunile s-au efectuat doar la adulti. Interactiuni potentiale care afecteaza olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizata de catre CYP1A2, substantele care pot induce sau inhiba

specific aceasta izoenzima pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inductia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusa de fumat si de carbamazepina, ceea ce poate reduce concentratiile olanzapinei. S-a observat numai cresterea usoara pana la moderata a clearance-ului olanzapinei. Consecintele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomanda monitorizarea clinica si, daca este necesar, se poate lua in considerare cresterea dozei de olanzapina (vezi pct. 4.2).

Inhibitia CYP1A2

S-a evidentiat ca fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhiba semnificativ metabolizarea olanzapinei. Cresterea medie a Cmax a olanzapinei dupa fluvoxamina a fost de 54% la femeile nefumatoare si de 77% la barbatii fumatori. Cresterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacientii care folosesc fluvoxamina sau orice alti inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica de olanzapina. Trebuie avuta in vedere scaderea dozei de olanzapina daca se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilitatii

Carbunele activat reduce biodisponibilitatea dupa administrarea orala a olanzapinei cu 50 pana la 60 % si trebuie administrat cu cel putin 2 ore inainte sau dupa olanzapina.

S-a constatat ca fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afecteaza semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potentialul ca olanzapina sa afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agonistilor directi sau indirecti ai dopaminei.

Olanzapina nu inhiba in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se asteapta o interactiune speciala, fapt verificat prin studiile in vivo, in care nu s-a constatat inhibarea metabolizarii urmatoarelor substante active: antidepresive triciclice (reprezentand in special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 si 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interactiuni atunci cand a fost asociata cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutica a concentratiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustari a dozei de valproat dupa introducerea concomitenta a olanzapinei.

Activitatea generala a SNC

Este necesara prudenta la pacientii care consuma bauturi alcoolice sau sunt in tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitenta a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienti boala Parkinson si dementa nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesara prudenta daca olanzapina se administreaza concomitent cu medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

Nu exista studii adecvate si bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie sa li se recomande sa-si anunte medicul daca devin gravide sau intentioneaza sa devina gravide in timpul tratamentului cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece experienta la om este limitata, olanzapina nu trebuie folosita in timpul sarcinii decat daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat.

Copii nou-nascuti expusi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapina) in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina au risc de reactii adverse, incluzand simptome extrapiramidale si/sau de intrerupere, care pot varia dupa nastere din punct de vedere al severitatii si duratei. S-au raportat agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, insuficienta respiratorie sau tulburari de alimentare. Prin urmare, nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

Intr-un studiu la femei sanatoase care alaptau, olanzapina s-a excretat in lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentratia de echilibru a fost estimata la 1,8% din doza de olanzapina de la mama (mg/kg). Pacientelor trebuie sa li se recomande sa nu alapteze in timpul tratamentului cu olanzapina.

Fertilitatea

Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenta si ameteli, pacientii trebuie avertizati in legatura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Adulti

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienti) in studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenta, cresterea in greutate, eozinofilia, cresterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei si trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, cresterea apetitului alimentar, ametelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arteriala ortostatica, efectele anticolinergice, cresterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), eruptia cutanata tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalina crescuta, gamma glutamil transferaza crescuta, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescuta si edemele.

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse si investigatiile de laborator observate in timpul studiilor clinice precum si in urma raportarilor spontane. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa evenimentelor listate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10 000 si mai putin de 1/1 000), foarte rare (mai putin de 1/10000), frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele existente).

1Cresterea semnificativa in greutate a fost observata indiferent de valorile initiale ale Indicilor de masa corporala (IMC). In urma tratamentului pe termen scurt (durata mediana 47 zile), cresterea in greutate ≥ 7% fata de masa corporala initiala a fost foarte frecventa (22,2%), cresterea in greutate ≥ 15% a fost frecventa (4,2%) iar cresterea in greutate ≥ 25% a fost mai putin frecventa (0,8%). La pacientii cu expunere indelungata (cel putin 48 saptamani), cresterile in greutate ≥ 7%, ≥ 15% si ≥ 25% fata de masa corporala initiala au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% si respectiv 12,3%).

2Cresterile medii ale concentratiilor plasmatice lipidelor in conditii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL si trigliceride) au fost mai mari la pacientii ce nu au prezentat modificari initiale ale lipidelor.

3Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin decat 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale colesterolului de la valori limita

(≥ 5,17 mmol/l - mai putin decat 6,2 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.

4Observata pentru valori initiale normale ale glicemiei in conditii de repaus alimentar ( mai putin decat 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificarile glicemiei initiale de la valori la limita (≥ 5,56 - mai mult decat 7 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin decat 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale trigliceridelor de la valori limita (≥ 1,69 mmol/l - mai putin decat 2,26 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6In studii clinice, incidenta parkinsonismului si distoniei la pacientii tratati cu olanzapina a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferita fata de placebo. Pacientii tratati cu olanzapina au prezentat o incidenta mai mica a parkinsonismului, acatiziei si distoniei comparativ cu pacientii tratati cu doze progresive de haloperidol. In absenta unor informatii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburari motorii extrapiramidale acute si tardive, in prezent nu se poate concluziona ca olanzapina produce mai putin diskinezie tardiva si/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata si varsaturi au fost raportate atunci cand olanzapina a fost intrerupta brusc.

8In studii clinice cu durata de pana la 12 saptamani, concentratiile plasmatice ale prolactinei au depasit limita superioara a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacientii tratati cu olanzapina si care aveau valori initiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienti, cresterile au fost in general usoare si au ramas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.

9Eveniment advers identificat in studiile clinice in Baza de Date Integrata de Olanzapina.

10Conform evaluarii valorilor masurate in studiile clinice din Baza de Date Integrata de Olanzapina.

11Eveniment advers identificat intr-o raportare spontana, de dupa punerea pe piata, cu frecventa determinata utilizand Baza de Date Integrata de Olanzapina.

12Eveniment advers identificat intr-o raportare spontana, de dupa punerea pe piata, cu frecventa estimata la limita superioara a intervalului de incredere de 95% utilizand Baza de Date Integrata de Olanzapina.

Expunere indelungata (cel putin 48 saptamani)

Proportia pacientilor care au inregistrat modificari nedorite, semnificative clinic ale cresterii in greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacientii adulti care au incheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de crestere a valorilor medii ale glicemiei s-a incetinit dupa aproximativ 6 luni.

Informatii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienti

In studiile clinice la pacienti varstnici cu dementa, tratamentul cu olanzapina comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenta crescuta a deceselor si a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi si pct. 4.4). Reactiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienti au fost tulburarile de mers si caderile. Frecvent s-au observat pneumonie, cresterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinatii vizuale si incontinenta urinara.

In studiile clinice la pacientii cu psihoza indusa medicamentos (agonist dopaminergic) asociata cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent si mai frecvent decat dupa administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor.

Intr-un studiu clinic la pacienti cu manie bipolara, terapia asociata cu valproat si olanzapina a dus la o incidenta de 4,1% a neutropeniei; un factor potential care a contribuit la aceasta este concentratia plasmatica crescuta a valproatului. Olanzapina administrata cu litiu sau valproat a dus la cresterea frecventei (mai mult decat10%) tremorului, xerostomiei, cresterii apetitului alimentar si cresterii in greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent tulburari de vorbire. In timpul tratamentului cu olanzapina in asociere cu litiu sau divalproex, in faza tratamentului acut (pana la 6 saptamani) la 17,4% dintre pacienti s-a produs o crestere de ≥7% a greutatii corporale fata de valoarea initiala. Tratamentul indelungat cu olanzapina (pana la 12 luni) pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburare bipolara s-a asociat la 39,9% dintre pacienti cu o crestere de ≥7% a greutatii corporale fata de momentul initierii tratamentului.

Copii si adolescenti

Olanzapina nu este indicata pentru tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Chiar daca nu s-au efectuat studii clinice menite sa compare adolescentii cu adultii, informatiile din studiile clinice la adolescenti au fost comparate cu cele la populatia adulta.

Urmatorul tabel sumarizeaza reactiile adverse raportate cu o frecventa mai mare la pacientii adolescenti (varsta 13-17 ani) fata de cei adulti sau reactii adverse identificate doar in cadrul studiilor la pacienti adolescenti. Cresterea in greutate semnificativa din punct de vedereclinic (≥ 7%) pare sa apara mai frecvent in randul adolescentilor fata de adultii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea cresterii in greutate si proportia pacientilor adolescenti care au avut cresteri in greutate semnificative clinic au fost mai mari in cazul expunerii indelungate (cel putin 24 saptamani) decat in cazul expunerilor de scurta durata.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa evenimentelor listate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin decat 1/10).

13In urma tratamentului pe termen scurt (durata mediana 22 zile), cresterea in greutate ≥ 7% fata de masa corporala initiala a fost foarte frecventa (40,6%), cresterea ≥ 15% fata de masa corporala initiala a fost frecventa (7,1%), iar cresterea ≥ 25% a fost frecventa (2,5%). In cazul expunerii indelungate (cel putin 24 saptamani), 89,4% dintre pacienti au castigat in greutate ≥ 7%, 55,3% au castigat ≥ 15% si 29,1% au castigat in greutate ≥ 25% fata de masa corporala initiala.

14Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) si modificarile valorilor initiale ale trigliceridelor de la valori limita (≥ 1,016 mmol/l - mai putin de 1,467 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l).

15Observata frecvent pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale colesterolului de la valori limita (≥ 4,39 mmol/l - mai putin de 5,17 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (≥5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

16Concentratii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacientii adolescenti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Semne si simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenta mai mult de 10%) includ tahicardie, agitatie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale si pierderea constientei, de la sedare pana la coma.

Alte manifestari semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, coma, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiratie traheobronsica, hipertensiune sau hipotensiune arteriala, aritmii cardiace (mai putin de 2% din cazurile de supradozaj) si stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale in urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat si supravietuirea dupa un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapina administrata oral.

Tratamentul

Nu exista un antidot specific pentru olanzapina. Nu se recomanda provocarea de varsaturi. Pot fi indicate masurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spalaturi gastrice, administrarea de carbune activat). S-a demonstrat ca administrarea concomitenta a carbunelui activat reduce biodisponibilitatea orala a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic si monitorizarea functiilor vitale in functie de starea clinica, incluzand tratamentul hipotensiunii arteriale si a colapsului circulator si sustinerea functiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalina, dopamina sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arteriala. Este necesara monitorizare cardiovasculara, pentru evidentierea unor posibile aritmii. Supravegherea si monitorizarea medicala stricta trebuie continuate pana cand pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antipsihotice, diazepine, oxazepine, thiazepine si oxepine, cod ATC: N05A H03.

Efecte farmacodinamice

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal si stabilizator de dispozitie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

In studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate fata de unii receptori (Ki mai putin de 100 nM) pentru serotonina 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamina D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile cu privire la comportamentu animalelor efectuate cu olanzapina au evidentiat ca aceasta prezinta antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic si colinergic, in concordanta cu profilul legarii de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decat pentru cei dopaminergici D2 si, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decat pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat ca olanzapina reduce selectiv descarcarile neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), avand, in acelasi timp, actiune slaba asupra cailor striatale (A9) implicate in functia motorie. Olanzapina a redus raspunsul de evitare conditionata, test elocvent pentru activitatea antipsihotica, la doze mai mici decat cele care produc catalepsie, efect care indica reactii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determina un raspuns crescut intr-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sanatosi au evidentiat, pentru o doza orala unica (10 mg) de olanzapina, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decat a celor dopaminici D2. In plus, un studiu de imagistica Tomografie Computerizata cu Emisie de Fotoni SPECT la pacienti cu schizofrenie a evidentiat ca pacientii care prezinta raspuns la olanzapina au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decat cei care prezinta raspuns la anumite alte antipsihotice si la risperidona, dar comparabil cu cei care au raspuns la clozapina.

Eficacitate clinica

In amandoua din cele doua studii controlate cu placebo, precum si in doua din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienti cu schizofrenie, care au prezentat atat simptome pozitive cat si negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorari superioare semnificative statistic, atat pentru simptomele negative, cat si pentru cele pozitive.

Intr-un studiu comparativ, multinational, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienti cu schizofrenie, tulburare shizoafectiva si tulburari asociate avand diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazala a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiza secundara prospectiva a modificarii scorului dispozitiei de la momentul initierii tratamentului pana la incetarea acestuia a demonstrat ca imbunatatirea acestui scor (p=0,001) este semnificativa statistic in grupul tratat cu olanzapina (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacientii cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo si comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale dupa 3 saptamani. Olanzapina a demonstrat si eficacitate comparabila cu haloperidolul in ceea ce priveste proportia pacientilor cu remisiune simptomatica a maniei si depresiei la 6 si 12 saptamani. Intr-un studiu de asociere terapeutica la pacienti tratati cu litiu sau valproat timp de minim 2 saptamani, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, dupa 6 saptamani, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decat in cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Intr-un studiu de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienti aflati in remisiune dupa tratament cu olanzapina si care au fost apoi randomizati cu olanzapina sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativa statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenta tulburarii bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo in ceea ce priveste prevenirea recurentelor episoadelor maniacale sau depresive.

Intr-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale la pacienti aflati in remisie dupa tratament cu olanzapina in asociere cu litiu si care au fost apoi randomizati cu olanzapina sau litiu in monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate fata de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenta tulburarii bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Intr-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienti cu episoade maniacale sau mixte stabilizati cu olanzapina si un stabilizator de dispozitie (litiu sau valproat), asocierea de lunga durata dintre olanzapina si litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioara monoterapiei cu litiu sau valproat in intarzierea recurentei tulburarii bipolare, definita conform criteriilor diagnostice.

Copii si adolescenti

Datele de eficacitate controlate la adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) sunt limitate la studii de scurta durata cu olanzapina administrata oral in tratamentul schizofreniei (6 saptamani) si al maniei asociate tulburarii bipolare I (3 saptamani), ce au inclus mai putin de 200 adolescenti.

Olanzapina a fost utilizata intr-un interval de doze variabil incepand de la 2,5 si ajungand pana la 20 mg/zi. In timpul tratamentului cu olanzapina administrata oral, adolescentii au crescut semnificativ mai mult in greutate fata de adulti. Amplitudinea modificarilor valorilor colesterolului total in conditii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor si prolactinei (vezi pct. 4.4 si 4.8) a fost mai mare la adolescenti decat la adulti. Nu exista informatii controlate referitoare la mentinerea efectului sau la siguranta in administrare de lunga durata (vezi pct. 4.4 si 4.8). Informatia privind siguranta administrarii de lunga durata este limitata, in primul rand, la date necontrolate din studiu clinic deschis.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Olanzapina se absoarbe bine dupa administrare orala, atingand concentratia plasmatica maxima dupa 5-8 ore. Absorbtia nu este influentata de alimente. Biodisponibilitatea orala absoluta in comparatie cu administrarea intravenoasa nu a fost determinata.

Distributie

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% in intervalul concentratiilor cuprinse intre aproximativ 7 ng/ml si aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leaga predominant de albumina si de α1-glicoproteina acida.

Metabolizare

Olanzapina se metabolizeaza in ficat, prin conjugare si oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traverseaza bariera hemato-encefalica. Enzimele citocromului P450-

CYP1A2 si P450-CYP2D6 contribuie la formarea metabolitilor N-desmetil si 2-hidroximetil care, in studii la animale, au prezentat activitate farmacologica in vivo semnificativ mai mica decat olanzapina. Responsabila de efectele farmacologice este in principal olanzapina netransformata.

Eliminare

La voluntari sanatosi, dupa administrare orala, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al olanzapinei a variat in functie de varsta si sex.

La varstnici (65 ani si peste) sanatosi comparativ cu subiectii mai tineri, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/ora comparativ cu 18,2 l/ora). Variabilitatea farmacocinetica observata la varstnici se incadreaza in domeniul de variatie pentru subiectii mai tineri. La 44 pacienti cu schizofrenie cu varsta mai mare de  65 ani, dozele intre 5 si 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiectii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) si clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/ora comparativ cu 27,3 l/ora). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranta comparabil la femei (n=467) si la barbati (n=869).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai putin de 10 ml/min) comparativ cu subiectii sanatosi, nu au existat diferente semnificative privind timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/ora comparativ cu 25,0 l/ora). Intr-un studiu de echilibru al maselor (aport/excretie) s-a evidentiat ca aproximativ 57% din olanzapina marcata radioactiv s-a regasit in urina, in principal ca metaboliti.

Insuficienta hepatica

Un studiu restrans efectuat la 6 pacienti cu disfunctie hepatica semnificativa clinic (ciroza clasa Childs Pugh A (n = 5) si B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacokineticii unei doze de olanzapina administrata oral (2,5 – 7,5 mg doza unica): subiectii cu disfunctie hepatica usoara sau moderata au prezentat un clearance sistemic usor accelerat si un timp de injumatatire plasmatica moderat crescut fata de subiectii fara disfunctie hepatica (n = 3). Au fost mai multi subiecti fumatori printre pacientii cu ciroza (4/6; 67 %), decat printre cei fara disfunctie hepatica (0/3; 0 %).

Fumatul

La subiectii nefumatori, comparativ cu cei fumatori (barbati si femei), timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) si clearance-ul a fost redus (18,6 l/ora comparativ cu 27,7 l/ora).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiectii varstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu barbati si la nefumatori comparativ cu fumatori. Cu toate acestea, importanta

impactului varstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului si timpului de injumatatire plasmatica este mic in comparatie cu variabilitatea interindividuala generala.

Intr-un studiu la subiecti caucazieni, japonezi si chinezi, nu au existat diferente ale parametrilor farmacocinetici intre cele trei populatii.

Copii si adolescenti

Adolescenti (varsta intre 13 si 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similara la adolescenti si adulti. In studiile clinice, expunerea medie la olanzapina a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenti. Diferentele demografice dintre adolescenti si adulti includ o greutate corporala medie mai mica si faptul ca mai putini adolescenti erau fumatori. Este posibil ca asemenea factori sa contribuie la o expunere medie mai mare observata in randul adolescentilor.

Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta (dupa doza unica)

Semnele de toxicitate orala la rozatoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenta mare: hipoactivitate, coma, tremor, convulsii clonice, salivatie si pierdere in greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (soarece) si de 175 mg/kg (sobolan). Cainii au tolerat doze orale unice de pana la 100 mg/kg fara mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecventa cardiaca crescuta, respiratie dificila, mioza si anorexie. La maimute, doze orale unice de pana la 100 mg/kg au provocat o stare de prostratie si, la doze mai mari, semiconstienta.

Toxicitate dupa doze repetate

In studii cu durata de pana la 3 luni la soarece si de pana la 1 an la sobolan si caine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice si tulburari hematologice periferice. Ca efect al deprimarii SNC se dezvolta toleranta. La doze mari, parametrii de crestere au fost scazuti. La sobolan, efectele reversibile concordante cu cresterea prolactinei au inclus reducerea greutatii ovarelor si a uterului si modificari morfologice ale epiteliului vaginal si glandei mamare.

Toxicitate hematologica

La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzand reduceri dependente de doza ale numarului leucocitelor circulante la soarece si reduceri nespecifice ale numarului leucocitelor circulante la sobolan; cu toate acestea, nu s-au evidentiat fenomene de citotoxicitate la nivelul maduvei hematopoietice. La cativa caini tratati cu 8 sau 10 mg/kg si zi (expunere totala la olanzapina [ASC] de 12-15 ori mai mare decat pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La cainii cu citopenie nu au existat reactii adverse asupra celulelor progenitoare si proliferante din maduva osoasa.

Toxicitate asupra reproducerii

Olanzapina nu are efecte teratogene. La sobolani masculi sedarea a afectat performanta functiei de reproducere. Perioada fertila a fost afectata la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decat doza maxima la om), iar parametrii de reproducere au fost influentati la sobolanii carora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maxima la om). La puii femelelor de sobolan tratati cu olanzapina s-au observat intarzieri ale dezvoltarii fetale si reduceri tranzitorii ale activitatii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potential mutagen sau clastogen in intreaga gama de teste standard, care au inclus teste de mutatii bacteriene si teste in vitro si in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la soarece si sobolan, s-a concluzionat ca olanzapina nu este carcinogena.