Zypsila 60mg, 60 capsule, KRKA

Indicatii
Ziprasidona este indicata in tratamentul schizofreniei la adulti.

Ziprasidona este indicata in tratamentul episoadelor maniacale sau mixte, de intensitate moderata din cadrul tulburarii bipolare la adulti si copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani (prevenirea episoadelor din tulburarea bipolara nu a fost stabilita – vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Adulti

Doza recomandata in tratamentul fazelor acute ale schizofreniei si al episoadelor maniacale sau mixte din cadrul tulburarii bipolare (mania) este de 40 mg de doua ori pe zi, administrata in timpul mesei. Doza zilnica poate fi ajustata ulterior in functie de evolutia clinica a pacientului, pana la maxim 80 mg de doua ori pe zi. In caz de necesitate, doza maxima zilnica poate fi prescrisa chiar din ziua a treia a tratamentului.

Este deosebit de important sa nu se depaseasca doza zilnica maxima, deoarece siguranta administrarii unei doze mai mari de 160 mg pe zi nu a fost confirmata, iar ziprasidona este asociata cu prelungirea intervalului QT, dependenta de doza (vezi pct. 4.3 si 4.4).

In tratamentul de intretinere al schizofreniei, se va administra ziprasidona in cea mai mica doza eficace; in multe cazuri, o doza de 20 mg de doua ori pe zi poate fi suficienta.

Varstnici

Initierea tratamentului cu doze scazute nu reprezinta o indicatie de rutina, dar trebuie luata in considerare in cazul pacientilor cu varsta peste 65 ani, in functie de starea clinica.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica se recomanda scaderea dozelor (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti

Episoadele maniacale din tulburarea bipolara

Pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea bipolara la copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani, se recomanda o doza unica de ziprasidona de 20 mg in prima zi de tratament, administrata cu alimente. Ziprasidona trebuie administrata ulterior in doua prize zilnice, in timpul mesei, iar dozele trebuie crescute gradat, intr-un interval de 1 pana la 2 saptamani, pana la doza tinta de 120 pana la 160 mg pe zi, la pacientii cu greutate corporala de ≥45 kg, sau pana la doza tinta de 60 mg pana la 80 mg pe zi, la pacientii cu greutate corporala de peste 45 kg. Dozele ulterioare trebuie ajustate in functie de raspunsul clinic individual intr-un interval de dozaj de 80-160 mg pe zi la pacientii cu greutate corporala de ≥45 kg, respectiv 40-80 mg pe zi, la pacientii cu greutate corporala de peste 45 kg. In studiul clinic efectuat, a fost permisa administrarea unor doze asimetrice, mai scazute cu 20 mg pana la 40 mg dimineata, comparativ cu doza administrata seara (vezi pct. 4.4, 5.1 si 5.2).

Interdictia depasirii dozelor maxime in functie de greutatea corporala prezinta o importanta deosebita, deoarece profilul de siguranta privitor la depasirea acestor doze maxime (160 mg pe zi la copiii cu

greutate corporala de ≥45 kg, respectiv 80 mg pe zi la copiii cu greutate corporala de peste 45 kg), nu a fost confirmat, luand in considerare faptul ca ziprasidona determina o prelungire dependenta de doza a intervalului QT (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Schizofrenie

Siguranta si eficacitatea utilizarii ziprasidonei la copiii cu schizofrenie nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Ziprasidona trebuie administrata impreuna cu alimentele.

Contraindicatii
Hipersensibilitate diagnosticata la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Prelungirea intervalului QT diagnosticata.

Sindrom congenital de interval QT prelungit.

Infarct miocardic acut recent.

Insuficienta cardiaca decompensata.

Aritmii tratate cu medicamente antiaritmice din clasa IA si III.

Tratament concomitent cu medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmicele din clasa IA si III, trioxid de arsenic, halofantrina, acetat de levometadil, mesoridazina, tioridazina, pimozida, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, mesilat de dolasetron, meflochina, sertindol sau cisaprid (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari
Identificarea pacientilor pentru care nu este indicat tratamentul cu ziprasidona se va face in functie de antecedente, inclusiv istoricul familial si de examenul fizic (vezi pct. 4.3).

Intervalul QT

Ziprasidona determina o prelungire a intervalului QT usoara pana la moderata, in functie de doza (vezi pct. 4.8 si 5.1). Ziprasidona nu trebuie administrata concomitent cu medicamente cunoscute pentru actiunea lor de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.3 si 4.5). La pacientii cu bradicardie semnificativa, se recomanda precautie. Tulburarile electrolitice, cum sunt hipokaliemia si hipomagnezemia, cresc riscul aritmiilor maligne, de aceea trebuie corectate inaintea initierii tratamentului cu ziprasidona. In cazul pacientilor cu boli cardiace stabilizate, inaintea initierii tratamentului se recomanda un examen ECG.

Daca apar simptome cardiace, cum sunt palpitatii, vertij, sincopa sau convulsii, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei aritmiilor maligne si trebuie evaluata functia cardiaca, incluzand si un examen ECG. Daca intervalul QTc este peste 500 msec, se recomanda intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Dupa punerea pe piata a medicamentului, au existat raportari rare de aparitie a torsadei varfurilor la pacientii cu factori de risc multipli, in tratament cu ziprasidona.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea ziprasidonei in tratamentul schizofreniei la copii si adolescenti nu a fost evaluata.

Sindromul neuroleptic malign (SNM)

SNM este rar, dar cu potential letal si apare in relatie cu utilizarea medicamentelor antipsihotice, incluzand ziprasidona. Tratamentul SNM trebuie sa includa intreruperea imediata a administrarii tuturor medicamentelor antipsihotice.

Reactii adverse cutanate severe

Reactie iatrogena cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) au fost raportate la expunereA LA ziprasidona. DRESS consta dintr-o combinatie de trei sau mai multe dintre urmatoarele: reactie cutanata (cum ar fi eruptii cutanate tranzitorii sau dermatita exfoliativa), eozinofilie, febra, limfadenopatie si una sau mai multe complicatii sistemice, cum ar fi hepatita, nefrita, pneumonie, miocardita si pericardita.

Alte reactii adverse cutanate severe, cum este sindromul Stevens-Johnson, au fost raportate la expunerea la ziprasidona.

Reactiile adverse cutanate severe sunt uneori fatale. Daca apar reactii cutanate severe, trebuie intrerupta administrarea a ziprasidonei.

Dischinezia tardiva

Tratamentul indelungat cu ziprasidona poate produce dischinezie tardiva si alte simptome extrapiramidale tardive. Se stie ca pacientii cu tulburare bipolara sunt deosebit de vulnerabili la aparitia acestor simptome. Acestea sunt mai frecvente la cresterea duratei de tratament si la varste inaintate. La aparitia semnelor si simptomelor de dischinezie tardiva, trebuie luata in considerare scaderea dozelor sau intreruperea tratamentului cu ziprasidona.

Crize convulsive

Se recomanda precautie in cazul tratamentului pacientilor cu antecedente de crize convulsive.

Insuficienta hepatica

Ziprasidona trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica severa, deoarece nu exista suficienta experienta clinica. (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Medicamente care contin lactoza

Deoarece capsulele contin excipientul lactoza (vezi pct. 6.1), pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Cresterea riscului de accident vascular cerebral la pacienti cu dementa

In studiile clinice randomizate, placebo-controlate, efectuate la pacienti cu dementa, tratati cu unele antipsihotice atipice, s-a observat o crestere de aproximativ 3 ori a evenimentelor adverse cerebrovasculare. Mecanismul cresterii riscului este necunoscut. Cresterea riscului nu poate fi exclusa nici in cazul utilizarii altor antipsihotice sau pentru alte tipuri de pacienti. Ziprasidona trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu factori de risc pentru aparitia de accident vascular cerebral.

Cresterea ratei mortalitatii la pacientii varstnici cu dementa si psihoza asociata

Datele clinice din doua mari studii observationale au aratat ca persoanele varstnice cu dementa tratate cu antipsihotice prezinta o crestere mica a riscului de deces, comparativ cu persoanele netratate. Datele clinice sunt insuficiente pentru estimarea clara a magnitudinii riscului, iar cauza cresterii riscului este necunoscuta.

Ziprasidona nu are indicatie oficiala pentru tratamentul tulburarilor comportamentale cauzate de dementa.

Trombembolism venos

In timpul utilizarii medicamentelor antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV). Deoarece pacientii tratati cu antipsihotice prezinta frecvent factori asociati de risc de TEV, inaintea initierii si in timpul tratamentului cu ziprasidona trebuie identificati toti factorii posibili de risc de TEV si trebuie luate toate masurile preventive adecvate.

Priapism

Dupa utilizarea medicamentelor antipsihotice, inclusiv ziprasidona, au fost raportate cazuri de priapism. Similar altor medicamente psihotrope, aceasta reactie adversa nu pare sa fi fost dependenta de doza si nu a fost corelata cu durata tratamentului.

Hiperprolactinemie

Similar altor medicamente antagoniste ale receptorilor dopaminergici D2, ziprasidona poate creste concentratiile plasmatice ale prolactinei. Valorile crescut de prolactina determina tulburari cum sunt galactoree, amenoree, ginecomastie si impotenta. Hiperprolactinemia persistenta asociata cu hipogonadism poate duce la scaderea densitatii osoase.

Interactiuni
Nu au fost efectuate studii comparative de farmacocinetica si farmacodinamie intre ziprasidona si alte medicamente care prelungesc intervalul QT. Nu poate fi exclus efectul aditiv al tratamentului concomitent cu ziprasidona si aceste medicamente, de aceea, ziprasidona nu trebuie administrata concomitent cu medicamentele care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmicele de clasa IA si III, trioxid de arsenic, halofantrina, acetat de levometadil, mesoridazina, tioridazina, pimozid, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, mesilat de dolasetron, meflochina, sertindol sau cisaprid (vezi pct. 4.3).

Copii si adolescenti

La copii nu au fost efectuate studii de interactiune medicamentoasa cu ziprasidona si alte medicamente.

Medicamente cu actiune asupra SNC/alcool etilic
Datorita efectului principal al ziprasidonei, se recomanda precautie in cazul cand se administreaza concomitent cu alte medicamente cu actiune centrala si alcool etilic.

Efectul ziprasidonei asupra altor medicamente
Un studiu in vivo cu dextrometorfan nu a aratat o inhibare semnificativa a enzimei CYP2D6 la concentratii plasmatice cu 50% mai scazute, in comparatie cu cele obtinute dupa administrarea ziprasidonei in doze de 40 mg de doua ori pe zi. Datele in vitro indica faptul ca ziprasidona poate determina inhibarea usoara a enzimelor CYP2D6 si CYP3A4. Totusi este putin probabil ca ziprasidona sa determine efecte clinice semnificative asupra farmacocineticii medicamentelor metabolizate prin intermediul acestor izoenzime ale sistemului citocrom P450.

Contraceptive orale – utilizarea ziprasidonei nu a determinat modificari semnificative ale farmacocineticii estrogenului (etinil estradiol, un substrat al CYP3A4) sau progesteronului din compozitia acestor contraceptive orale.

Litiu – administrarea concomitenta a ziprasidonei nu a avut efecte asupra parametrilor farmacocinetici ai litiului.

Deoarece ziprasidona si litiul sunt asociate cu aparitia de modificari ale conducerii intracardiace, administrarea lor concomitenta poate prezenta riscul unor interactiuni farmacodinamice, inclusiv aritmii; cu toate acestea, in studiile clinice controlate, asocierea ziprasidonei cu litiul nu a prezentat un risc clinic crescut, comparativ cu utilizarea litiului in monoterapie.

Exista date limitate cu privire la administrarea concomitenta cu stabilizatoare ale dispozitiei, cum este carbamazepina.

Interactiunea farmacocinetica in cazul asocierii ziprasidonei cu valproatul este putin probabila, deoarece nu exista cai metabolice comune ambelor medicamente. Intr-un studiu clinic, administrarea concomitenta de ziprasidona si valproat a demonstrat ca valorile medii ale concentratiilor de valproat s-au incadrat in valori terapeutice comparative cu administrarea concomitenta de valproate si placebo.

Efectul altor medicamente asupra ziprasidonei
Ketoconazolul (400 mg/zi), inhibitor al CYP3A4, care inhiba, de asemenea, p-gp, a crescut concentratiile plasmatice ale ziprasidonei cu peste 40%. La Tmax anticipat al ziprasidonei, concentratiile plasmatice de S-metil-dihidroziprasidona au crescut cu 55% si pentru ziprasidona sulfoxid, cu 8%. Nu a fost observata o prelungire aditionala a QTc. Modificarile farmacocinetice datorate administrarii

concomitente a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 nu sunt, probabil, semnificative, de aceea nu este necesara ajustarea dozelor. Datele in vitro si rezultatele studiilor la animale sugereaza faptul ca ziprasidona constituie substrat al P-glicoproteinei (p-gp). Importanta acestui fapt in vivo la om ramane necunoscuta. Deoarece este substrat al izoenzimei CYP3A4 iar inductia CYP3A4 si P-gp este relationata, administrarea concomitenta cu inductori ai CYP3A4 si p-gp, cum sunt rifampicina si sunatoarea poate determina scaderea concentratiilor plasmatice ale ziprasidonei.

Tratamentul cu carbamazepina la doze de 200 mg de doua ori pe zi pentru o perioada de 21 zile a determinat o scadere cu aproximativ 35% a expunerii la ziprasidona.

Antiacide – doze multiple de antiacide care contin aluminiu si magneziu sau cimetidina nu prezinta efecte clinice semnificative asupra farmacocineticii ziprasidonei daca sunt administrate in timpul mesei.

Medicamentele serotoninergice

In cazuri izolate, s-a raportat aparitia unui sindrom serotoninergic in asociere temporala cu tratamentul cu ziprasidona administrat concomitent cu alt medicament serotoninergic, cum sunt ISRS, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, (vezi pct. 4.8). Manifestarile sindromului serotoninergic pot fi confuzie, agitatie, hipertermie, hipersudoratie, ataxie, hiperreflexie, mioclonie si diaree.

Legarea de proteinele plasmatice

Ziprasidona se leaga puternic de proteinele plasmatice. In vitro legarea ziprasidonei de proteinele plasmatice nu a fost afectata de administrarea warfarinei sau propranololului, medicamente cu legare extensiva de proteinele plasmatice si nici ziprasidona nu afecteaza legarea acestora de proteinele plasmatice la om. De aceea, potentialul de interactiune medicamentoasa prin dislocarea ziprasidonei este putin probabil.

Sarcina
Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere au aratat prezenta unor efecte nocive asupra procesului de reproducere, la doze asociate toxicitatii materne si/sau sedarii. Nu a fost evidentiata teratogenitatea (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Nu au fost efectuate studii la femei gravide. Femeile de varsta fertila carora li se prescrie ziprasidona trebuie sfatuite sa foloseasca metode contraceptive adecvate. Deoarece la om experienta clinica este limitata, administrarea ziprasidonei nu este recomandata in timpul sarcinii, decat daca beneficiul preconizat pentru mama depaseste riscul potential pentru fat.

Administrarea antipsihoticelor

La nou nascutii expusi la medicatie antipsihotica (inclusiv ziprasidona) in trimestrul al III-lea de sarcina, pot aparea reactii adverse, inclusiv reactii extrapiramidale si/sau simptome de intrerupere, care pot varia ca severitate si durata dupa nastere. S-au raportat simptome precum agitatie, hipertonie musculara, hipotonie musculara, tremor, somnolenta, tulburari respiratorii si dificultati de alimentatie. In consecinta, nou nascutii trebuie monitorizati cu atentie. Zypsila nu trebuie administrata in timpul sarcinii decat in cazuri de urgenta. Daca in timpul sarcinii este necesara intreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie efectuata brusc.

Alaptarea

Nu se stie daca ziprasidona este excretata in laptele matern. Daca urmeaza tratament cu ziprasidona, pacientele nu trebuie sa alapteze. Daca tratamentul este necesar, alaptarea trebuie intrerupta.

Condus auto
Ziprasidona poate produce somnolenta si poate influenta capacitatea de a conduce vehicule si a folosi utilaje. Pacientii care doresc sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje trebuie atentionati in consecinta.

Reactii adverse
In studiile clinice, ziprasidona a fost administrata pe cale orala (vezi pct. 5.1) la aproximativ 6500 pacienti adulti. Reactiile adverse cele mai frecvente in studiile pentru schizofrenie au fost insomnia, somnolenta, cefaleea si agitatia.

In studiile clinice pentru mania din tulburarea bipolara cele mai frecvente reactii adverse au fost cefaleea si somnolenta.

Tabelul urmator contine reactiile adverse cumulate din cadrul studiilor controlate pentru schizofrenie si mania din tulburarea bipolara.

Reactiile adeverse sunt clasificate in urmatoarele grupe, in functie de frecventa de aparitie ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 la peste 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 la peste 1/100), rare (peste 1/1000), foarte rare (peste 1/10,000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele existente).

Reactiile adverse descrise mai jos pot fi de asemenea asociate si cu bolile asociate si/sau tratamentul medicamentos asociat.

In studiile clinice de scurta si de lunga durata cu ziprasidona in tratamentul schizofreniei si al maniei din tulburarea bipolara, incidenta convulsiilor tonico-clonice si a hipotensiunii arteriale a fost mai putin frecventa, aparand la mai putin de 1% dintre pacientii tratati cu ziprasidona.

Ziprasidona produce prelungirea usoara pana la moderata a intervalului QT, in functie de doza (vezi pct. 5.1). In studiile clinice asupra schizofreniei, a fost observata o crestere de 30 - 60 msec la 12,3% (976/7941) din inregistrarile ECG din grupul pacientilor tratati cu ziprasidona, si la 7,5% (73/975) din

inregistrarile ECG din grupul pacientilor tratati cu placebo. O prelungire de peste 60 msec a fost observata la 1,6% (128/7941) si 1,2% (12/975) din inregistrarile ECG in grupul pacientilor tratat cu ziprasidona, respectiv in cel tratat cu placebo. Incidenta prelungirii intervalului QTc de peste 500 msec s-a inregistrat la 3 cazuri dintr-un total de 3266 (0,1%) de pacienti din grupul tratat cu ziprasidona si la 1 pacient dintr-un total de 538 (0,2%) pacienti tratati cu placebo. In studiile clinice asupra maniei din tulburarea bipolara au fost observate rezultate comparabile.

In tratamentul de intretinere al schizofreniei pe timp indelungat, concentratiile prolactinei la pacientii tratati cu ziprasidona au fost uneori crescute, dar, la majoritatea pacientilor, au revenit in limite normale fara intreruperea tratamentului. In plus, manifestarile clinice potentiale (de exemplu ginecomastia si marirea sanilor) au fost rare.

Copii si adolescenti cu episoade maniacale din tulburarea bipolara si adolescenti cu schizofrenie

Intr-un studiu clinic placebo-controlat, reactiile adverse cele mai frecvent raportate (cu o frecventa de

peste 10%) au fost sedare, somnolenta, cefalee, fatigabilitate, greata si ameteli. Intr-un studiu privitor la schizofrenie, controlat cu placebo (la pacienti cu varsta de 13-17 ani), cele mai frecvente reactii adverse (raportate cu o frecventa peste 10%) au fost somnolenta si tulburarile extrapiramidale. Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la acesti pacienti au fost, in general, similare acelora aparute la pacientii adulti cu tulburare bipolara sau schizofrenie tratati cu ziprasidona.

In studiile clinice la copiii cu tulburare bipolara si schizofrenie, utilizarea ziprasidonei a fost asociata cu o prelungire dependenta de doza a intervalului QT, de intensitate usoara pana la moderata, similara cu cea observata la populatia adulta. In studiile clinice placebo-controlate la copiii cu tulburare bipolara nu au fost raportate episoade de convulsii tonico-clonice si hipotensiune arteriala.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Experienta in supradozajul cu ziprasidona este limitata. Intr-un caz confirmat, cea mai mare doza de ziprasidona administrata a fost de 12800 mg. In acest caz au fost raportate simptome extrapiramidale si un interval QTc de 446 msec (fara sechele cardiace). In general, cele mai frecvente simptome raportate dupa un supradozaj sunt simptomele extrapiramidale, somnolenta, tremor si anxietate.

Posibilitatea reducerii starii de alerta, convulsiile sau reactiile distonice ale capului si gatului, care apar in urma supradozajului, pot determina un risc de aspiratie, in cazul in care se incearca provocarea varsaturilor. Monitorizarea cardiovasculara trebuie inceputa imediat si va include monitorizare ECG continua, pentru detectia unor posibile aritmii. Pentru ziprasidona nu exista antidot specific.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antipsihotice, derivati de indol, codul ATC: N05AE04.

Macanism de actiune

Ziprasidona prezinta o afinitate crescuta pentru receptorii dopaminergici de tip 2 (D2) si o afinitate substantial mai crescuta pentru receptorii serotoninergici de tip 2A (5HT2A). Blocarea receptorilor, evaluata prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET), la 12 ore de la administrarea unei doze unice de 40 mg, a fost de peste 80% pentru receptorii serotoninergici de tip 2A si de peste 50% pentru cei dopaminici D2. Ziprasidona interactioneaza de asemenea si cu receptorii serotoninergici 5HT2C, 5HT1D si 5HT1A, afinitatea pentru acesti receptori fiind egala sau chiar mai mare decat pentru cei dopaminergici D2. Ziprasidona prezinta o afinitate moderata pentru transportorii neuronali ai serotoninei si norepinefrinei. Ziprasidona demonstreaza o afinitate moderata pentru receptorii histaminici H (1) si alfa (1). Ziprasidona prezinta o afinitate neglijabila pentru receptorii muscarinici M(1).

S-a demonstrat ca ziprasidona este antagonist al receptorilor serotoninergici de tip 2A (5HT2A) si dopaminergici de tip 2 (D2). S-a sugerat ca activitatea terapeutica este, in parte, mediata prin combinarea activitatilor antagoniste. Ziprasidona este si un antagonist potent al receptorilor 5HT2C si 5HT1D, un agonist potent al receptorilor 5HT1A si inhiba recaptarea neuronala a norepinefrinei si serotoninei.

Eficacitate si siguranta clinica

Schizofrenie

Intr-un studiu clinic de 52 saptamani, ziprasidona s-a dovedit eficace in mentinerea ameliorarii clinice in terapia de intretinere la pacientii care au avut un raspuns clinic la tratamentul initial: nu s-a observat o relatie clara a raportului doza-raspuns clinic in grupurile de tratament cu ziprasidona. In acest studiu, care a inclus pacienti cu simptome pozitive si negative, eficacitatea ziprasidonei a fost demonstrata atat pentru simptomele pozitive, cat si pentru simptomele negative.

Incidenta castigului in greutate corporala, raportata ca eveniment advers in studiile pe termen scurt (4- 6 saptamani) asupra schizofreniei, a fost scazuta si identica la pacientii din grupul tratat cu ziprasidona si cel tratat cu placebo (ambele cu valori de 0,4%). Intr-un studiu de un an, placebo-controlat, la pacientii tratati cu ziprasidona a fost observata o valoare medie a pierderii in greutate de 1-3 kg, comparativ cu o pierdere medie in greutate de 3 kg la pacientii tratati cu placebo.

Intr-un studiu dublu-orb, comparativ, asupra schizofreniei, au fost determinati parametri metabolici, incluzand greutatea corporala si valorile concentratiilor insulinei in perioada de post, colesterolul total si trigliceridele, precum si indexul rezistentei la insulina (IR). La pacientii tratati cu ziprasidona nu au fost observate modificari semnificative fata de valorile bazale la niciunul dintre acesti parametri metabolici.

Rezultatele unui mare studiu de siguranta de faza IV

Un studiu randomizat efectuat dupa punerea pe piata a medicamentului la 18239 pacienti cu schizofrenie, cu o perioada de urmarire observationala de 1 an a fost efectuat cu scopul de a determina daca efectul utilizarii ziprasidonei asupra intervalului QTc este asociat cu cresterea riscului mortalitatii non-suicidale. Acest studiu, efectuat in conditii nerestrictive ale unui tratament clinic obisnuit, a aratat ca nu exista vreo diferenta in ceea ce priveste rata mortalitatii generale non-suicidale in cazul tratamentului cu ziprasidona comparativ cu tratamentul cu olanzapina (obiectiv final primar). De asemenea, studiul nu a evidentiat diferente in obiectivele finale secundare de mortalitate generala, mortalitate suicidala, mortalitate prin deces subit; totusi, in grupul pacientilor tratati cu ziprasidona a fost observata o crestere numerica nesemnificativa a incidentei mortalitatii cardiovasculare. De asemenea, in grupul pacientilor tratati cu ziprasidona a fost observata o crestere clinic semnificativa a duratei spitalizarii generale, in special datorita cresterii numarului spitalizarilor de cauza psihica.

Mania din tulburarea bipolara

Eficacitatea ziprasidonei in manie la adulti a fost stabilita in doua studii placebo controlate, dublu-orb, cu o durata de 3 saptamani, care au comparat ziprasidona cu placebo, precum si printr-un studiu dublu- orb, cu o durata de 12 saptamani, in care a fost comparata ziprasidona cu haloperidol si placebo.

Aceste studii au inclus aproximativ 850 pacientii care au intrunit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolara de gradul I, cu un episod maniacal acut sau mixt, cu sau fara caracteristici psihotice. In aceste studii, in starea initiala, caracteristicile psihotice au fost prezente la 49,7%, 34,7% sau 34,9% din cazuri. Eficacitatea a fost stabilita prin utilizarea Mania Rating Scale/Scala de Evaluare a Maniei (MRS). In aceste studii, Clinical Global Impression-Severity Scale/Scala de Evaluare a Impresiei Clinice Globale-Severitate (CGI-S) a fost fie o variabila primara asociata, fie secundara. Tratamentul cu ziprasidona (40-80 mg de doua ori pe zi, in doza medie de 120 mg) a produs ameliorari statistic semnificative mai importante ale scorurilor MRS si CGI-S la data ultimei vizite (la 3 saptamani), comparativ cu placebo. In studiul de 12 saptamani, tratamentul cu haloperidol (in doza zilnica medie de 16 mg) a determinat o reducere semnificativ mai mare a scorurilor MRS, comparativ cu ziprasidona (in doza zilnica medie de 121 mg). Ziprasidona a demonstrat o eficacitate comparabila cu a haloperidolului in ceea ce priveste proportia pacientilor la care a fost mentinut raspunsul clinic la tratament in perioada saptamana 3 - saptamana 12.

Copii si adolescenti

Eficacitatea ziprasidonei in tratamentul tulburarii bipolare de gradul I la copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani a fost evaluata intr-un studiu de 4 saptamani, placebo-controlat (n=237) la pacienti spitalizati sau in ambulatoriu, care au intrunit criteriile DSM-IV pentru tulburare bipolara de gradul I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fara componente psihotice si care au prezentat un scor bazal Y-MRS de ≥17. In acest studiu clinic dublu-orb, placebo-controlat a fost comparata administrarea unor doze flexibile orale de ziprasidona (80-160 mg pe zi (40-80 mg de doua ori pe zi) administrate in doua prize zilnice la pacientii cu greutate corporala de ≥45 kg; 40-80 mg pe zi (20-40 mg de doua ori pe zi) la pacienti cu greutate corporala de sub 45 kg) comparativ cu grupul pacientilor tratati cu placebo. Ziprasidona a fost administrata in doza unica de 20 mg in prima zi de tratament, apoi doza a fost crescuta intr-un interval de 1 pana la 2 saptamani, administrata in doua prize, pana la un interval de dozare tinta de 120 mg pana la 160 mg pe zi la pacientii cu greutate corporala de ≥45 kg, sau 60 mg pana la 80 mg pe zi la pacientii cu greutate corporala de sub 45 kg. A fost utilizat un dozaj asimetric, cu doze matinale cu 20 mg pana la 40 mg mai scazute decat dozele administrate seara.

Efectul ziprasidonei s-a dovedit superior celui din grupul tratat cu placebo in modificarea scorului total Y-MRS de la valorile bazale intr-un interval de 4 saptamani. In acest studiu clinic, dozele zilnice medii administrate au fost de 119 mg la pacientii cu greutate corporala de ≥45 kg si, respectiv, de 69 mg la pacientii cu greutate corporala de sub 45 kg.

Siguranta administrarii ziprasidonei a fost evaluata in cadrul unor studii clinice cu administrare de doze multiple la 267 copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani cu tulburare bipolara cu episoade de manie; un numar total de 82 pacienti copii cu tulburare bipolara de gradul I au fost tratati cu doze orale de ziprasidona o perioada de cel putin 180 zile.

Intr-un studiu clinic de 4 saptamani la copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani cu tulburare bipolara cu episoade de manie, nu au fost observate diferente intre grupurile de pacienti tratati cu ziprasidona sau placebo in ceea ce priveste modificarea parametrilor medii al greutatii corporale, glicemiei, concentratiilor colesterolului total, LDL colesterolului sau trigliceridemiei.

Nu au fost efectuate studii dublu-orb pe termen indelungat pentru evaluarea eficacitatii si tolerabilitatii zisprasidonei la copii si adolescenti.

Nu exista studii pe termen lung care sa investigheze eficacitatea ziprasidonei in preventia recurentei simptomelor maniaco-depresive.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala de doze multiple de ziprasidona in timpul mesei, concentratiile plasmatice maxime apar in mod obisnuit la 6 - 8 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta a unei doze de 20 mg este de 60% in administrarea cu alimentele. Studiile farmacocinetice au demonstrat ca

biodisponibilitatea ziprasidonei creste pana la 100% in prezenta alimentelor. De aceea, se recomanda ca ziprasidona sa fie administrata impreuna cu alimentele.

Distributie

Volumul de distributie este de aproximativ 1,1 l/kg. Ziprasidona se leaga de proteinele plasmatice in proportie de peste 99%.

Metabolizare si eliminare

Timpul de injumatatire plasmatic prin eliminare mediu al ziprasidonei, dupa administrare orala, este de 6,6 ore. Concentratiile plasmatice stabile sunt atinse in 1-3 zile. Clearance-ul mediu al ziprasidonei administrata intravenos este de 5 ml/min/kg. Aproximativ 20% din doza administrata este excretata prin urina, iar aproximativ 66% este eliminata prin fecale.

Ziprasidona demonstreaza o cinetica lineara in intervalul de dozare terapeutic de 40 - 80 mg, de doua ori pe zi, administrata in timpul mesei.

Ziprasidona este metabolizata extensiv dupa administrare orala, numai o cantitate mica de ziprasidona fiind excretata sub forma nemodificata prin urina (sub 1%) sau fecale (sub 4%). Se presupune ca ziprasidona este metabolizata in principal prin trei cai metabolice, din care rezulta patru metaboliti plasmatici importanti, sulfoxid de benzisotiazol piperazina (BITP), sulfona BITP, ziprasidona sulfoxid si S-metil-dihidroziprasidona. Ziprasidona nemodificata reprezinta aproximativ 44% din intreaga cantitate plasmatica.

Ziprasidona este metabolizat in principal de doua cai: reducere si metilare, pentru a genera S-metil dihidroziprasidona, care reprezinta aproximativ doua treimi din rezultatul metabolizarii, si prin calea oxidativa, responsabila pentru cealalta treime. Studiile in vitro care utilizeaza fractii subcelulare hepatice umane indica faptul ca S-metil-dihidroziprasidona este generat in doua etape. Aceste studii arata ca primul pas este mediat in principal prin reducerea chimica de catre glutation, precum si prin reducere enzimatica, de catre aldehidoxidaza. Al doilea pas este cel de metilare mediat de tiol- metiltransferaza. Studiile in vitro indica faptul ca enzima CYP3A4 a sistemului citocrom P450 are o contributie majora in cadrul metabolismului oxidativ al ziprasidonei, impreuna cu o contributie minora a enzimei CYP1A2.

La testele in vitro, ziprasidona, S-metil-dihidroziprasidona si sulfoxidul de ziprasidona au prezentat proprietati care pot explica efectul de prelungire a intervalului QTc. S-metil-dihidroziprasidona este eliminata in principal in fecale prin excretie biliara, la care se adauga contributia minora a metabolismului oxidativ, catalizat de CYP3A4. Sulfoxidul de ziprasidona este eliminat prin excretie renala si sufera metabolizare secundara, catalizat de CYP3A4.

Grupe speciale de pacienti

Screening-ul farmacocineticii la pacienti nu a demonstrat diferente semnificative intre fumatori si nefumatori.

In farmacocinetica ziprasidonei nu s-au observat diferente clinice semnificative in functie de varsta sau sex. Farmacocinetica ziprasidonei la copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani a fost similara celei de la adulti, luand in considerare corectia parametrului greutate corporala.

Dupa administrarea ziprasidonei la pacienti cu grade variate de insuficienta renala, nu s-a inregistrat o crestere progresiva a expunerii la ziprasidona, ceea ce confirma contributia redusa a clearance-ului renal la clearance-ul general. Expunerile la subiectii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei intre 30-60 ml/min), moderata (clearance-ul creatininei intre 10-29 ml/min) si severa (care necesita dializa) au fost de 146%, 87% si 75% din procentele subiectilor sanatosi (clearance-ul creatininei peste 70 ml/min) dupa administrarea unei doze orale de 20 mg, de doua ori pe zi, timp de 7 zile. Nu se stie daca, la acesti pacienti, concentratiile plasmatice ale metabolitilor sunt crescute.

In insuficienta hepatica usoara pana la moderata (Child Pugh A sau B) provocata de ciroza, concentratiile plasmatice dupa administrare orala au fost cu 30% mai mari, iar timpul de injumatatire plamatica prin eliminare a fost de doua ori mai lung decat la pacientii normali. Efectul insuficientei hepatice asupra concentratiilor plasmatice ale metabolitilor este necunoscut.

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice de siguranta nu au evidentiat vreun risc semnificativ pentru om, asa cum reiese din studiile conventionale de siguranta farmacologica, genotoxicitate si potential carcinogenic. In studiile asupra functiei de reproducere la sobolani si iepuri, ziprasidona nu a prezentat semne de teratogenitate. Efecte nocive asupra fertilitatii si scaderea greutatii corporale a puilor au fost observate la doze ce determina si semne de toxicitate materna, cum ar fi scaderea greutatii corporale. La concentratii materne considerate prin extrapolare la nivelul concentratiilor maxime la om in doze terapeutice, la descendenti s-a inregistrat cresterea mortalitatii perinatale si intarzierea dezvoltarii functionale.