ZYTIGA este indicat in asociere cu prednison sau prednisolon in:
tratamentul neoplasmului de prostata metastazat, sensibil la terapie hormonala (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la barbatii adulti, in asociere cu o terapie de deprivare androgenica (ADT) (vezi pct. 5.1)
tratamentul neoplasmului de prostata metastazat, rezistent la castrare (mCRPC, metastatic castration resistant prostate cancer), la barbatii adulti asimptomatici sau usor simptomatici, dupa esecul terapiei de deprivare androgenica si la care chimioterapia nu este inca indicata din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1)
tratamentul mCRPC la barbatii adulti a caror boala a evoluat in timpul sau dupa administrarea unei scheme de tratament chimioterapic pe baza pe docetaxel.
Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sanatatii cu o specializare corespunzatoare.
Doze
Doza recomandata este de 1000 mg (doua comprimate de 500 mg) ca doza unica zilnica si nu trebuie administrata cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”). Administrarea comprimatelor impreuna cu alimentele creste expunerea sistemica la abiraterona (vezi pct. 4.5 si 5.2).
Dozele de prednison sau prednisolon
Pentru mHSPC, ZYTIGA se administreaza zilnic in asociere cu doze de 5 mg de prednison sau prednisolon.
Pentru mCRPC, ZYTIGA se administreaza zilnic in asociere cu doze de 10 mg de prednison sau prednisolon.
La pacientii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicala, castrarea medicala cu analogi ai hormonului eliberator de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuata in timpul tratamentului.
Monitorizare recomandata
Concentratiile serice ale transaminazelor trebuie determinate inainte de initierea tratamentului, la interval de doua saptamani in primele trei luni de tratament si, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar tensiunea arteriala, potasemia si retentia de lichide. Cu toate acestea, pacientii cu risc major de insuficienta cardiaca congestiva trebuie monitorizati la fiecare 2 saptamani in timpul primelor trei luni de tratament si apoi lunar (vezi pct. 4.4).
La pacientii cu hipopotasemie pre-existenta sau la cei care dezvolta hipopotasemie in timpul tratamentului cu ZYTIGA, trebuie avuta in vedere mentinerea nivelului de potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM.
La pacientii care dezvolta toxicitati de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arteriala, hipopotasemie, edeme si alte toxicitati de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie intrerupt si se va institui atitudinea medicala adecvata. Tratamentul cu ZYTIGA nu trebuie reinitiat pana la remiterea simptomelor toxicitatii la Gradul 1 sau la nivelul initial.
in cazul in care se omite o doza zilnica pentru oricare dintre ZYTIGA, prednison sau prednisolon, tratamentul trebuie reluat in ziua urmatoare, cu doza uzuala zilnica.
Hepatotoxicitate
La pacientii care dezvolta hepatotoxicitate in timpul tratamentului (cresterea concentratiilor alaninaminotransferazei [ALT] sau cresterea concentratiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste 5 ori fata de limita superioara a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie intrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea tratamentului dupa revenirea testelor functionale hepatice la valorile initiale se poate face cu o doza redusa de 500 mg (un comprimat) o data pe zi. Pentru pacientii la care se reia tratamentul, concentratiile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate cel putin la interval de doua saptamani in primele trei luni si, ulterior, lunar. in cazul in care hepatotoxicitatea reapare la doza redusa de 500 mg pe zi, tratamentul trebuie intrerupt.
Daca, oricand in timpul tratamentului, pacientii dezvolta hepatotoxicitate severa (concentratii ale ALT sau ale AST de 20 ori mai mari decat LSVN), tratamentul trebuie intrerupt si nu trebuie reluat.
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara preexistenta, Clasa A conform clasificarii Child-Pugh.
S-a dovedit ca prezenta insuficientei hepatice moderate (Clasa B conform clasificarii Child-Pugh) creste expunerea sistemica la abiraterona de aproximativ 4 ori dupa administrarea pe cale orala de doze unice de 1000 mg abiraterona (vezi pct. 5.2). Nu exista date privind siguranta clinica si eficacitatea administrarii de doze multiple de abiraterona acetat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (clasa B sau C conform clasificarii Child-Pugh). Nu se pot face recomandari privind ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata, administrarea ZYTIGA trebuie evaluata cu atentie, astfel ca beneficiile sa depaseasca posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 si 5.2).
ZYTIGA nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei pentru pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu exista experienta clinica la pacientii cu neoplasm de prostata si insuficienta renala severa. Se recomanda prudenta la acesti pacienti (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Utilizarea ZYTIGA nu este indicata la copii si adolescenti.
Mod de administrare
ZYTIGA se administreaza pe cale orala.
Comprimatele trebuie administrate ca doza unica o data pe zi, pe stomacul gol. ZYTIGA trebuie administrat la cel putin doua ore dupa masa, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel putin o ora dupa ce ati luat ZYTIGA. Comprimatele ZYTIGA trebuie inghitite intregi, cu apa.
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1
femei care sunt sau ar putea fi gravide (vezi pct. 4.6)
Insuficienta hepatica severa [Clasa C conform clasificarii Child-Pugh (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2)]
ZYTIGA in asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicat pentru administrare concomitenta cu Ra-223.
Hipertensiune arteriala, hipopotasemie, retentie de lichide si insuficienta cardiaca aparuta ca urmare a excesului de mineralocorticoizi
ZYTIGA poate provoca hipertensiune arteriala, hipopotasemie si retentie de lichide (vezi pct. 4.8) ca urmare a concentratiei crescute de mineralocorticoizi ce rezulta din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitenta a unui corticosteroid inhiba secretia hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinand reducerea incidentei si severitatii acestor reactii adverse. Este necesara prudenta in tratamentul pacientilor a caror afectiuni medicale preexistente ar putea fi agravate de cresterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu pacientii tratati cu glicozide cardiace) sau de retentia de lichide (de exemplu pacientii cu insuficienta cardiaca), angina pectorala severa sau instabila, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculara si cei cu insuficienta renala severa.
ZYTIGA trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de afectiuni cardiovasculare. Studiile de faza 3 efectuate cu ZYTIGA au exclus pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata terapeutic, cu afectiuni cardiace clinic semnificative cum sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale in ultimele 6 luni, angina pectorala severa sau instabila, sau insuficienta cardiaca clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) (studiul 301) sau insuficienta cardiaca clasa II pana la IV (studiile 3011 si 302) sau cu valori ale fractiei de ejectie cardiaca mai putin de 50%. Pacientii cu fibrilatie atriala sau cu alte aritmii cardiace care necesita tratament medical au fost exclusi din studiile 3011 si 302. Nu a fost stabilita siguranta la pacientii cu fractia de ejectie a ventriculului stang (FEVS) mai putin de 50% sau cu insuficienta cardiaca clasa III sau IV conform NYHA (in studiul 301) sau cu insuficienta cardiaca clasa II pana la IV conform NYHA (in studiile 3011 si 302) (vezi pct. 4.8 si 5.1).
inaintea initierii tratamentului trebuie luata in considerare obtinerea unei evaluari a functiei cardiace (de exemplu ecocardiograma) la pacientii cu risc major de insuficinta cardiaca congestiva (de exemplu pacienti cu istoric de insuficinta cardiaca, hipertensiune arteriala necontrolata, evenimente cardiace cum sunt afectiunile cardiace ischemice). inaintea tratamentului cu ZYTIGA, insuficienta cardiaca trebuie tratata si functia cardiaca optimizata. Hipertensiunea arteriala, hipopotasemia si retentia de lichide trebuie corectate si controlate. in timpul tratamentului, tensiunea arteriala, potasemia si retentia de lichide (cresterea greutatii corporale, edeme periferice), dar si semnele si simptomele insuficientei cardiace congestive trebuie monitorizate cel putin la fiecare 2 saptamani timp de 3 luni, apoi lunar ulterior, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacientii care dezvolta hipopotasemie in urma tratamentului cu ZYTIGA a fost observata prelungirea intervalului QT. in cazul in care se observa o reducere a functiei cardiace, semnificativa din punct de vedere clinic, evaluati functia cardiaca asa cum este indicat din punct de vedere clinic, instituiti atitudinea medicala adecvata si luati in considerare intreruperea acestui tratament. (vezi pct. 4.2).
Hepatotoxicitate si insuficienta hepatica
in cadrul studiilor clinice controlate au fost observate cresteri semnificative ale enzimelor hepatice care au determinat intreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Concentratiile serice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate inainte de initierea tratamentului, la interval de doua saptamani in primele trei luni de tratament si, ulterior, lunar. Daca apar semne sau simptome clinice care sugereaza hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat concentratiile plasmatice ale transaminazelor hepatice. in cazul in care, in orice moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5 ori fata de LSVN, tratamentul trebuie intrerupt imediat si functia hepatica trebuie monitorizata cu atentie. Reluarea tratamentului se poate face numai dupa revenirea testelor functionale hepatice la valorile initiale ale pacientului si numai cu o doza redusa (vezi pct. 4.2).
Daca oricand in timpul tratamentului pacientii dezvolta hepatotoxicitate severa (ALT sau AST de 20 de ori mai mari decat LSVN), tratamentul trebuie intrerupt si nu trebuie reluat.
Pacientii cu hepatita virala activa sau simptomatica au fost exclusi din studiile clinice; ca urmare, nu exista date care sa sustina utilizarea ZYTIGA la acesti pacienti.
Nu exista date privind siguranta clinica si eficacitatea administrarii de doze multiple de abiraterona acetat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (clasa B sau C conform clasificarii Child-Pugh). La pacientii cu insuficienta hepatica moderata, administrarea ZYTIGA trebuie evaluata cu atentie, astfel ca beneficiile sa depaseasca posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 si 5.2). ZYTIGA nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).
Au fost raportate rareori, dupa punerea pe piata, cazuri de insuficienta hepatica acuta si hepatita fulminanta, unele dintre acestea cu evolutie letala (vezi pct. 4.8).
intreruperea administrarii corticosteroizilor si abordarea terapeutica a situatiilor de stres
Se recomanda prudenta si monitorizarea insuficientei corticosuprarenale care ar putea sa apara la pacientii la care se intrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Daca tratamentul cu ZYTIGA este continuat dupa intreruperea administrarii corticosteroizilor, pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia simptomelor de exces de mineralocorticoizi (vezi informatiile de mai sus).
La pacientii tratati cu prednison sau prednisolon, care sunt expusi unor situatii de stres neobisnuite, poate fi indicata cresterea dozei de corticosteroizi inainte, in timpul si dupa situatia stresanta.
Densitate minerala osoasa
Reducerea densitatii minerale osoase poate aparea la barbatii cu neoplasm de prostata metastatic in stadiu avansat. Utilizarea ZYTIGA in asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.
Utilizare anterioara de ketoconazol
La pacientii tratati anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostata pot fi anticipate rate de raspuns mai mici.
Hiperglicemie
Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie masurata frecvent la pacientii cu diabet.
Hipoglicemie
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci cand ZYTIGA a fost administrat concomitent cu prednison/prednisolon la pacientii cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat pioglitazona sau repaglinida (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizata la pacientii cu diabet zaharat.
Utilizare impreuna cu chimioterapia
Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea utilizarii concomitente a ZYTIGA cu chimioterapie citotoxica (vezi pct. 5.1).
Intoleranta la excipienti
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament. Acest medicament contine 27 mg sodiu (1,17 mmol ) per doza de doua comprimate, echivalent cu 1,35% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Riscuri potentiale
Anemia si disfunctii sexuale pot apare la barbatii cu neoplasm de prostata metastatic, inclusiv cei aflati in tratament cu ZYTIGA.
Efecte asupra muschilor scheletici
Au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza la pacientii tratati cu ZYTIGA. Majoritatea cazurilor au aparut in perioada primelor 6 luni de tratament si s-au remis dupa intreruperea tratamentului cu ZYTIGA. Se recomanda atentie la pacientii tratati concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliza.
Interactiuni cu alte medicamente
in timpul tratamentului se recomanda evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu exceptia cazului in care nu exista o alta alternativa terapeutica, din cauza riscului de scadere a expunerii la abiraterona (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de abiraterona si prednison/prednisolon cu Ra-223
Tratamentul cu abiraterona si prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este contraindicat (vezi pct. 4.3), din cauza unui risc crescut de fracturi si a unei tendinte de crestere a mortalitatii in randul pacientilor cu neoplasm de prostata asimptomatici sau cu simptome minore, asa cum a fost observat in studiile clinice.
Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 sa nu fie initiat pentru cel putin 5 zile dupa ultima administrare a ZYTIGA in asociere cu prednison/prednisolon.
Efectul alimentelor asupra abirateronei
Administrarea impreuna cu alimente creste in mod semnificativ absorbtia abirateronei. Eficacitatea si siguranta in contextul administrarii impreuna cu alimente nu au fost stabilite, prin urmare, acest medicament nu trebuie administrat impreuna cu alimente (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Interactiuni cu alte medicamente
Potentialul altor medicamente de a influenta expunerile abirateronei
in cadrul unui studiu clinic privind interactiunile farmacocinetice la subiecti sanatosi tratati anterior cu un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, rifampicina, administrata in doza de 600 mg zilnic timp de 6 zile, urmata de o doza unica de acetat de abiraterona 1000 mg, valoarea plasmatica medie a ASC∞ pentru abiraterona a scazut cu 55%.
in timpul tratamentului, se recomanda evitarea inductorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, sunatoare [Hypericum perforatum]), cu exceptia cazului in care nu exista o alta alternativa terapeutica.
in cadrul unui studiu clinic separat privind interactiunile farmacocinetice, efectuat la subiecti sanatosi, administrarea concomitenta de ketoconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.
Potentialul de influentare a expunerii altor medicamente
Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 si CYP2C8 cu rol in metabolizarea medicamentelor.
intr-un studiu pentru stabilirea efectelor abirateronei acetat (in asociere cu prednison) cu o doza unica de dextrometorfan, un substrat pentru CYP2D6, expunerea sistemica (ASC) la dextrometorfan a crescut de aproximativ 2,9 ori. ASC24 h pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a crescut cu aproximativ 33%.
Se recomanda prudenta la administrarea in asociere cu medicamente care sunt activate sau metabolizate de catre CYP2D6, in special cu medicamente cu indice terapeutic ingust. Trebuie luata in considerare reducerea dozei de medicamente cu indice terapeutic ingust care sunt metabolizate de
CYP2D6. Exemple de medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6 includ metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecainida, codeina, oxicodona si tramadol (ultimele trei medicamente necesita CYP2D6 pentru a forma metabolitii analgezici activi).
intr-un studiu efectuat la subiecti sanatosi pentru evaluarea interactiunilor medicamentoase asupra CYP2C8, ASC-ul pioglitazonei a crescut cu 46%, iar ASC-ul pentru M-III si M-IV, metabolitii activi ai pioglitazonei, a scazut fiecare cu 10% atunci cand pioglitazona a fost administrata impreuna cu o doza unica de abiraterona acetat 1000 mg. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne de toxicitate asociate unui substrat al izoenzimei CYP2C8 cu un indice terapeutic ingust daca se utilizeaza concomitent. Printre medicamentele metabolizate de CYP2C8 se afla pioglitazona si repaglinida (vezi pct. 4.4).
In vitro, s-a demonstrat ca metabolitii principali abiraterona sulfat si N-oxidul abirateronei sulfat inhiba transportorul recaptarii hepatice OATP1B1 si astfel poate rezulta o crestere a concentratiei medicamentelor eliminate de catre OATP1B1. Nu sunt disponibile date clinice care sa confirme interactiunea pe baza transportorului.
Utilizare impreuna cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT
Deoarece tratamentul de deprivare de androgeni poate prelungi intervalul QT, se recomanda prudenta in cazul administrarii ZYTIGA cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente ce pot induce torsada varfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidina, disopiramida) sau din clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilid, ibutilida) sau metadona, moxifloxacina, antipsihoticele, etc.
Utilizarea impreuna cu spironolactona
Spironolactona se leaga de receptorul androgenic si poate creste valorile antigenului specific al prostatei (PSA). Nu este recomandata utilizarea impreuna cu ZYTIGA (vezi pct. 5.1).
Femeile aflate la varsta fertila
Nu exista date la om privind utilizarea ZYTIGA in timpul sarcinii si acest medicament nu este destinat utilizarii la femeile aflate la varsta fertila.
Contraceptia la barbati si femei
Nu se cunoaste daca abiraterona sau metabolitii sai sunt prezenti in materialul seminal. Se recomanda folosirea prezervativului daca pacientul are contact sexual cu o gravida. Daca pacientul are contact sexual cu o femeie aflata la varsta fertila, este necesara folosirea prezervativului impreuna cu o alta metoda contraceptiva eficace. Studiile la animale au aratat toxicitate reproductiva (vezi pct. 5.3).
Sarcina
ZYTIGA nu este destinat utilizarii la femei si este contraindicata la gravide sau femeile care pot fi gravide (vezi pct. 4.3 si 5.3).
Alaptarea
ZYTIGA nu este destinat utilizarii la femei.
Fertilitatea
Abiraterona acetat a afectat fertilitatea la masculii si femelele de sobolani, dar aceste efecte au fost complet reversibile (vezi pct. 5.3).
ZYTIGA nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranta
in cadrul unei analize a reactiilor adverse manifestate in studii agregate de faza 3 cu ZYTIGA, reactiile adverse observate la ≥10% dintre pacienti au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune arteriala, infectii ale tractului urinar si crestere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei si/sau aspartataminotransferazei. Alte reactii adverse importante includ afectiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi si alveolita alergica.
Ca o consecinta farmacodinamica a mecanismului sau de actiune ZYTIGA poate provoca hipertensiune arteriala, hipopotasemie si retentie de lichide. in studiile de faza 3, reactiile adverse de tip mineralocorticoid anticipate au fost observate mai frecvent la pacientii tratati cu abiraterona acetat comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%, hipertensiune arteriala 22% comparativ cu 16% si, respectiv retentie de lichide (edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. in cazul pacientilor tratati cu abiraterona acetat comparativ cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 si 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 6% comparativ cu 1%, dintre pacienti, hipertensiune arteriala gradele 3 si 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienti si respectiv, retentie de lichide (edeme periferice) gradele 3 si 4 la 1% comparativ cu 1%, dintre pacienti. in general, reactiile de tip mineralocorticoid au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitenta a unui corticosteroid reduce incidenta si severitatea acestor reactii adverse (vezi pct. 4.4).
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
in studiile efectuate la pacienti cu neoplasm de prostata metastazat, in stadiu avansat, care utilizau un analog LHRH sau care au fost tratati anterior prin orhiectomie, ZYTIGA a fost administrat in doza de 1000 mg pe zi in asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, in functie de indicatie).
Reactiile adverse observate in timpul studiilor clinice si in experienta de dupa punerea pe piata sunt enumerate mai jos pe categorii de frecventa. Categoriile de frecventa sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 1: Reactii adverse identificate in studiile clinice si dupa punerea pe piata| Aparate, sisteme, organe | Reactii adverse si frecventa |
| Infectii si infestari | foarte frecvente: infectii ale tractului urinar frecvente: sepsis |
| Tulburari ale sistemului imunitar | cu frecventa necunoscuta: reactii anafilactice |
| Tulburari endocrine | mai putin frecvente: insuficienta suprarenala |
| Tulburari metabolice si de nutritie | foarte frecvente: hipopotasemie frecvente: hipertrigliceridemie |
| Tulburari cardiace | frecvente: insuficienta cardiaca*, angina pectorala, fibrilatie atriala, tahicardie mai putin frecvente: alte tipuri de aritmiecu frecventa necunoscuta: infarct miocardic, prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 si 4.5) |
| Tulburari vasculare | foarte frecvente: hipertensiune arteriala |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | rare: alveolita alergicaa |
| Tulburari gastro-intestinale | foarte frecvente: diaree frecvente: dispepsie |
| Tulburari hepatobiliare | foarte frecvente: crestere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei si/sau cresterea valorilor serice ale aspartataminotransferazeib rare: hepatita fulminanta, insuficienta hepaticaacuta |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | frecvente: eruptii cutanate tranzitorii |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutuluiconjunctiv | mai putin frecvente: miopatie, rabdomioliza |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | frecvente: hematurie |
| Tulburari generale si la nivelul locului deadministrare | foarte frecvente: edeme periferice |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate demanevre procedurale | frecvente: fracturi** |
* Insuficienta cardiaca include si insuficienta cardiaca congestiva, disfunctia ventriculara stanga si scaderea fractiei de ejectie a ventriculului stang
** Fracturile includ osteoporoza si toate tipurile de fracturi cu exceptia fracturii pe os patologic
Raportari spontane din experienta de dupa punerea pe piata
Cresterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei si/sau aspartataminotransferazei include cresterea ALT, cresterea AST si disfunctie hepatica.
Urmatoarele reactii adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au aparut la pacientii tratati cu abiraterona acetat: hipopotasemie (5%); infectii ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale alaninaminotransferazei si/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arteriala (6%), fracturi (2%); edeme periferice, insuficienta cardiaca si fibrilatie atriala, fiecare cate 1%. Hipertrigliceridemia de gradul 3 si angina pectorala conform CTCAE (versiunea 4.0) au aparut la mai putin de 1% dintre pacienti.
Infectiile tractului urinar, valori serice crescute ale alaninaminotransferazei si/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficienta cardiaca, fibrilatia atriala si fracturile de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au aparut la mai putin de 1% dintre pacienti.
O incidenta mai mare a hipertensiunii arteriale si a hipopotasemiei a fost observata in cazul populatiei sensibile la terapia hormonala (studiul 3011). Hipertensiunea arteriala a fost raportata la 36,7% dintre pacienti in cazul populatiei sensibile la terapia hormonala (studiul 3011) comparativ cu 11,8% si 20,2% in studiul 301 si, respectiv, 302. Hipopotasemia a fost observata la 20,4% dintre pacientii din cadrul populatiei sensibile la terapia hormonala (studiul 3011) comparativ cu 19,2% si 14,9% in studiul 301 si, respectiv, 302.
Incidenta si severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute in subgrupele de pacienti cu Gradul 2 al statusului de performanta ECOG la momentul initial si, de asemenea, in cazul pacientilor varstnici (≥75 de ani).
Descrierea anumitor reactii adverse
Reactii cardiovasculare
Cele 3 studii de faza 3 au exclus pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata terapeutic, afectiuni cardiace clinic semnificative, precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice arteriale in ultimele 6 luni, angina pectorala severa sau instabila, sau insuficienta cardiaca clasa III sau IV conform NYHA (studiul 301) sau insuficienta cardiaca clasa II pana la IV (studiiile 3011 si 302) sau cu fractia de ejectie mai putin de 50%. Toti pacientii inclusi in studiu (atat pacientii tratati cu substanta activa cat si cei la care s-a administrat placebo) au fost tratati concomitent cu terapie de deprivare androgenica, in principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost asociata cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral si moarte subita de cauza cardiaca. in studiile de faza 3, incidenta reactiilor adverse cardiovasculare, la pacientii la care s-a administrat abiraterona acetat in comparatie cu pacientii la care s-a administrat placebo au fost dupa cum urmeaza: fibrilatie atriala 2,6% in comparatie cu 2,0%, tahicardie 1,9% in comparatie cu 1,0%, angina pectorala 1,7% in comparatie cu 0,8%, insuficienta cardiaca 0,7% in comparatie cu 0,2%, si aritmii 0,7% in comparatie cu 0,5%.
Hepatotoxicitate
La pacientii tratati cu abiraterona acetat a fost raportata hepatotoxicitate manifestata prin concentratii crescute ale ALT, AST si bilirubinei totale. La nivelul studiilor de faza 3, la aproximativ 6% dintre pacientii la care s-a administrat abiraterona acetat a fost raportata o hepatoxicitate de gradul 3 si 4 (de exemplu, cresterea ALT sau AST de mai mare de 5 x LSVN sau cresteri ale bilirubinemiei de mai mare de 1,5 x LSVN), in mod caracteristic in primele 3 luni dupa initierea tratamentului. in cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacientii tratati cu ZYTIGA s-a observat hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienti carora li s-a administrat ZYTIGA au intrerupt tratamentul ca urmare a hepatotoxicitatii; doi au prezentat hepatotoxicitate de grad 2, sase au prezentat hepatotoxicitate de grad 3, iar alti doi hepatotoxicitate de grad 4. in cadrul studiului 3011 nu a decedat niciun pacient din cauza hepatotoxicitatii. in cadrul studiilor de faza 3, pacientii care aveau valori initiale crescute ale ALT sau AST au fost mai predispusi sa prezinte cresteri ale valorilor testelor functionale hepatice comparativ cu pacientii care aveau initial valori normale. Atunci cand au fost observate cresteri ale concentratiilor ALT sau AST mai mare de 5 x LSVN, sau cresteri ale bilirubinemiei mai mare de 3 x LSVN, tratamentul cu abiraterona acetat a fost intrerupt sau oprit.
in doua cazuri s-au produs cresteri semnificative ale valorilor testelor functionale hepatice (vezi pct. 4.4). Acesti doi pacienti cu functie hepatica initial normala au prezentat cresteri ale ALT sau AST de 15 pina la 40 x LSVN si cresteri ale bilirubinemiei de 2 pana la 6 x LSVN. Dupa intreruperea tratamentului, la ambii pacienti s-a inregistrat normalizarea valorilor testelor functionale hepatice si la un pacient s-a reluat tratamentul fara reaparitia acestor cresteri. in studiul 302, cresteri de gradul 3 sau 4 ale concentratiilor ALT sau AST au fost observate la 35 (6,5%) dintre pacientii tratati cu abiraterona acetat. Cresterile concentratiilor aminotransferazelor s-au remis la toti pacientii cu exceptia a 3 cazuri (2 cu metastaze hepatice multiple de novo si 1 cu cresterea concentratiei AST la aproximativ 3 saptamani dupa administrarea ultimei doze de abiraterona acetat). in cadrul studiilor clinice de faza 3, intreruperile tratamentului din cauza cresterii concentratiilor ALT si AST sau a tulburarilor functiei hepatice au fost raportate la 1,1% din pacientii tratati cu abiraterona acetat si 0,6% din pacientii tratati cu placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de hepatotoxicitate.
in studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacientilor cu hepatita sau cu anomalii semnificative ale valorilor testelor functiei hepatice la momentul initial. Din studiul 3011 au fost exclusi pacientii cu valori initiale ale ALT si AST mai mare de 2,5 x LSVN si ale bilirubinei mai mare de 1,5 x LSVN sau cei cu hepatitia virala activa sau simptomatica sau cu afectiuni hepatice cronice, care prezinta ascita sau tulburari hemoragice secundare disfunctiei hepatice. Pacientii cu valori initiale ale ALT si AST ≥ 2,5 x LSVN in absenta metastazelor hepatice si mai mare de 5 x LSVN in prezenta metastazelor hepatice au fost exclusi din studiul 301. Pacientii cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili si pacientii cu valori initiale ale ALT si AST ≥ 2,5 x LSVN au fost exclusi din studiul 302. Aparitia valorilor modificate ale testelor functionale hepatice la pacientii care au participat in studiile clinice a fost gestionata prompt prin solicitarea intreruperii tratamentului si permiterea reluarii acestuia numai dupa revenirea la valorile initiale ale testelor functionale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la pacientii cu cresteri ale ALT sau AST mai mare de 20 x LSVN. Siguranta reluarii tratamentului la acesti pacienti nu este cunoscuta. Mecanismul de aparitie al hepatotoxicitatii nu este inteles.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Experienta cu privire la cazurile de supradozaj cu ZYTIGA la om este limitata.
Nu exista un antidot specific. in caz de supradozaj administrarea trebuie intrerupta si se vor institui masuri suportive generale, inclusiv monitorizare pentru aparitia aritmiilor, hipopotasemiei si a semnelor si simptomelor retentiei de lichide. De asemenea, trebuie evaluata functia hepatica.
Grupa farmacoterapeutica: terapie endocrina, alti antagonisti hormonali si substante inrudite, codul ATC: L02BX03.
Mecanism de actiune
Abiraterona acetat (ZYTIGA) este convertita in vivo in abiraterona, un inhibitor al biosintezei androgenilor. Concret, abiraterona inhiba selectiv enzima 17α-hidroxilaza/C17,20-liaza (CYP17). Aceasta enzima este exprimata si este necesara pentru biosinteza hormonilor androgeni in testicule, suprarenale si tesuturile tumorale de la nivelul prostatei. CYP17 catalizeaza conversia pregnenolonei si progesteronului la precursorii testosteronului, DHEA si androstenediona, respectiv prin 17α-hidroxilarea si clivajul legaturii C17,20. De asemenea, inhibarea CYP17 determina cresterea productiei de mineralocorticoizi de catre glandele suprarenale (vezi pct. 4.4).
Carcinoamele de prostata sensibile la androgeni raspund la tratamentul care scade concentratiile de androgeni. Terapiile de deprivare androgenica, precum tratamentul cu analogi ai LHRH sau orhiectomia, scad productia testiculara de androgen, dar nu influenteaza productia de androgeni de catre glandele suprarenale sau la nivelul tumorii. Tratamentul cu ZYTIGA scade concentratiile serice de testosteron la valori nedetectabile (folosind teste comerciale), atunci cand se administreaza in asociere cu analogi ai LHRH (sau orhiectomie).
Efecte farmacodinamice
ZYTIGA scade concentratia serica a testosteronului si a altor androgeni sub valorile obtinute prin utilizarea de analogi ai LHRH in monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezulta din inhibarea selectiva a enzimei CYP17 necesara pentru biosinteza de androgeni. PSA are rol de biomarker la pacientii cu neoplasm de prostata. in cadrul unui studiu clinic de faza 3 la pacienti la care chimioterapia anterioara cu taxani a esuat, 38% dintre pacientii tratati cu abiraterona acetat au inregistrat o scadere de minimum 50% din valoarea initiala a valorilor PSA comparativ cu 10% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.
Eficacitate si siguranta clinica
Eficacitatea a fost stabilita in trei studii clinicede faza 3, randomizate, controlate cu placebo, multicentrice (studiile 3011, 302 si 301) care au inclus pacienti cu mHSPC si mCRPC. Studiul 3011 a inrolat pacienti diagnosticati recent (in primele 3 luni de la randomizare) cu mHSPC, care prezentau factori de prognostic cu risc crescut. Prognosticul cu risc crescut a fost definit ca prezenta a cel putin 2 dintre urmatorii 3 factori de risc: (1) scor Gleason ≥ 8; (2) prezenta a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasa; (3) prezenta unei metastaze viscerale cuantificabile excluzand modificari la nivelul ganglionilor limfatici). in bratul de studiu cu tratament activ, ZYTIGA a fost administrat in doze zilnice de 1000 mg, in asociere cu doze zilnice scazute de 5 mg de prednison, pe langa ADT (agonist al LHRH sau orhiectomie), ca standard terapeutic. Pacientilor din grupul martor li s-au administrat ADT si placebo, atat pentru ZYTIGA, cat si pentru prednison. Studiul 302 a inclus pacienti care nu au fost tratati anterior cu docetaxel, in timp ce studiul 301 a inclus pacienti care au fost tratati anterior cu docetaxel. Pacientii au utilizat un analog al LHRH sau au fost tratati anterior prin orhiectomie. in bratul de tratament activ, ZYTIGA a fost administrat la o doza de 1000 mg pe zi in asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de doua ori pe zi. Pacientilor din grupul de control li s-a administrat placebo si doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de doua ori pe zi.
Modificarile concentratiei serice de PSA luate independent nu ofera o predictie de beneficiu clinic. Prin urmare, in toate studiile s-a recomandat ca pacientii sa fie tratati in continuare cu medicamentele din studiu pana la intrunirea criteriilor de intrerupere a tratamentului, dupa cum este mentionat mai jos pentru fiecare studiu.
in toate studiile, utilizarea spironolactonei nu a fost permisa, din moment ce spironolactona se leaga de receptorul androgenic si poate creste valorile PSA.
Studiul 3011 (pacienti diagnosticati recent cu mHSPC cu risc ridicat)
Valoarea mediana a varstei pacientilor inrolati in studiul 3011 (n=1199) a fost de 67 ani. Numarul de pacienti tratati cu ZYTIGA in functie de rasa a fost de 832 caucazieni (69,4%), 246 asiatici (20,5%), 25 negri sau afro-americani (2,1%), 80 (6,7%) de alta rasa, 13 (1,1%) de rasa necunoscuta/neraportata si 3 (0,3%) amerindieni sau nativi din Alaska. Statusul de performanta ECOG a fost 0 sau 1 pentru 97% dintre pacienti. Au fost exclusi pacientii cu metastaze cerebrale diagnosticate, hipertensiune arteriala necontrolata, cardiopatie semnificativa sau insuficienta cardiaca clasele II-IV NYHA. Pacientii care au beneficiat anterior de tratament farmacologic, radioterapie sau tratament chirurgical pentru neoplasmul de prostata au fost exclusi din studiu, cu exceptia administrarii de ADT timp de pana la 3 luni sau 1 cura de radioterapie paliativa sau tratament chirurgical pentru a trata simptomele care apar ca urmare a bolii metastatice. Criteriile finale principale coroborate de evaluare a eficacitatii au fost supravietuirea globala (SG) si supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica (SFPr). Valoarea mediana a scorului pentru durere la momentul initial, cuantificat cu ajutorul formei abreviate a Inventarului Prescurtat pentru Durere (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) a fost 2,0, atat in grupul cu tratament activ, cat si in grupul cu placebo. in plus fata de parametrii de cuantificare a criteriilor finale de evaluare coroborate, beneficiul a fost estimat si din punct de vedere al intervalului de timp pana la producerea evenimentului asociat sistemului osos (SRE, skeletal-related event), al intervalului de timp pana la initierea terapiei subsecvente pentru neoplasmul de prostata, al intervalului de timp pana la initierea chimioterapiei, al intervalului de timp pana la progresia durerii si al intervalului de timp pana la progresia PSA. Tratamentul a continuat pana la progresia bolii, retragerea consimtamantului, atingerea unui nivel de toxicitate inacceptabil sau deces.
Supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica (SFPr) a fost definita ca intervalul de timp de la randomizare si pana la producerea progresiei radiologice sau a decesului din orice cauza.
Progresia radiologica a inclus progresia potrivit scintigrafiei osoase (in conformitate cu criteriile PCWG2 - Prostate Cancer Working Group-2 modificate) sau progresia leziunilor de tesuturi moi potrivit TC sau IRM (in conformitate cu criteriile RECIST 1.1).
A fost observata o diferenta semnificativa intre grupurile de tratament din perspectiva SFPr (vezi Tabelul 2 si Figura 1).
Tabelul 2: Supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica - analiza stratificata; Populatia in Intentie de Tratament (Studiul PCR3011)| AA-P | Placebo | |
| Subiecti randomizati | 597 | 602 |
| Eveniment | 239 (40,0%) | 354 (58,8%) |
| Cenzurat | 358 (60,0%) | 248 (41,2%) |
| Intervalul de timp pana la eveniment (luni) | ||
| Mediana (Ii 95%) | 33,02 (29,57, NE) | 14,78 (14,69, 18,27) |
| Interval | (0,0+, 41,0+) | (0,0+, 40,6+) |
| Valoarea paIndice de risc (Ii 95%)b | mai putin de 0,00010,466 (0,394, 0,550) | |
Nota: + = observatie cenzurata, NE = nu s-a estimat. Progresia radiologica si decesul sunt luate in considerare in definirea evenimentului SFPr. AA-P = subiecti carora li s-a administrat abiraterona acetat si prednison.
a Valoarea p este obtinuta in cadrul unui test log-rank stratificat in functie de scorul PS ECOG (0/1 sau 2) si cel al leziunilor viscerale (absent sau prezent).
b Indice de risc (HR) provine dintr-un model stratificat al riscului proportional.Indice de risc mai putin de 1 favorizeaza AA-P.
Figura 1: Curba Kaplan Meier privind supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica; Populatia in Intentie de Tratament (Studiul PCR3011)O imbunatatirea semnificativa statistic a supravietuirii globale, in favoarea AA-P plus ADT, a fost observata in conditiile unei reduceri cu 34% a riscului de deces comparativ cu placebo plus ADT (HR = 0,66; Ii 95%: 0,56, 0,78; p mai putin de 0,0001), ( (vezi Tabelul 3 si Figura 2).
Tabelul 3: Supravietuirea globala a pacientilor tratati cu ZYTIGA sau Placebo in Studiul PCR3011 (analiza in Intentie de Tratament)| Supravietuirea globala | ZYTIGA cu Prednisone | Placebo |
| (N=597) | (N=602) | |
| Decese (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
| Supravietuirea mediana (luni) | 53,3 | 36,5 |
| (Ii 95%)Indice de risc (Ii 95%)1 | (48,2, NE)0,66 (0,56, 0,78) | (33,5, 40,0) |
NE= nu s-a estimat
1 Indicele de risc provine dintr-un model stratificat al riscului proportional. Indice de risc mai putin de 1 este in favoarea ZYTIGA cu prednisone.
Figura 2: Curba Kaplan Meier privind supravietuirea globala; Populatia in Intentie de Tratament (din analiza Studiului PCR3011)Analizele subgrupelor favorizeaza in mod constant tratamentul cu ZYTIGA. Efectul tratamentului AA-P asupra SFPr si a supravietuirii globale, la nivelul subgrupelor prespecificate, a fost favorabil pentru si in concordanta cu populatia totala inclusa in studiu, cu exceptia subgrupului cu scor ECOG egal cu 2, in care nu s-a observat nicio tendinta catre beneficiu terapeutic; totusi, dimensiunea redusa a esantionului (n=40) restrictioneaza obtinerea unei concluzii relevante.
Pe langa imbunatatirile observate in supravietuirea globala si SFPr, s-a demonstrat existenta unui beneficiu terapeutic aferent tratamentului cu ZYTIGA, comparativ cu administrarea de placebo, din perspectiva tuturor parametrilor de cuantificare a criteriului secundar de evaluare definit prospectiv.
Studiul 302 (pacienti care nu au fost tratati anterior cu chimioterapie)
Acest studiu a inclus pacienti care nu au fost tratati anterior cu chimioterapie si care au fost asimptomatici sau usor simptomatici si la care chimioterapia nu a fost indicata din punct de vedere clinic. Un scor de 0-1 in Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) de agravare a durerii in ultimele 24 de ore a fost considerat asimptomatic, iar un scor de 2-3 a fost considerat usor simptomatic.
in studiul 302 (n=1088), varsta mediana a pacientilor inclusi a fost de 71 de ani pentru pacientii tratati cu ZYTIGA plus prednison sau prednisolon si de 70 de ani pentru pacientii la care s-a administrat placebo plus prednison sau prednisolon. Numarul de pacienti tratati cu ZYTIGA in functie de grupul rasial a fost de 520 (95,4%) caucazieni, 15 (2,8%) negrii, 4 (0,7%) asiatici si 6 (1,1%) alta rasa.
Statusul de performanta al Grupului Estic de Cooperare in Oncologie (ECOG) a fost 0 pentru 76% dintre pacienti si 1 pentru 24% dintre pacientii din ambele brate de tratament. Cincizeci la suta dintre pacienti prezentau numai metastaze osoase, un procent suplimentar de 31% dintre pacienti prezentau metastaze osoase si ale tesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici, iar 19% dintre pacienti aveau doar metastaze ale tesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici. Pacientii cu metastaze viscerale au fost exclusi. Obiectivele finale co-principale cu privire la eficacitate au fost supravietuirea globala si supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica (SFPr). in plus fata de evaluarea obiectivelor finale co-principale, beneficiul a fost de asemenea evaluat din punct de vedere al intervalului de timp pana la utilizarea opioidelor pentru durerea din cancer, al intervalului de timp pana la initierea chimioterapiei citotoxice, al intervalului de timp pana la deteriorarea scorului de performanta ECOG cu ≥ 1 punct si al intervalului de timp pana la progresia PSA pe baza criteriilor Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Tratamentele din studiu au fost intrerupte la momentul progresiei clinice confirmate. De asemenea, tratamentele puteau fi intrerupte la momentul progresiei radiologice confirmate, la discretia investigatorului.
Supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica (SFPr) a fost evaluata utilizand studii de imagistica secventiala dupa cum sunt definite de criteriile PCWG2 (pentru leziuni osoase) si criteriile modificate RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pentru leziuni ale tesuturilor moi). Analiza SFPr a utilizat evaluarea radiologica a progresiei revizuita central.
La analiza planificata a SFPr au existat 401 evenimente, 150 (28%) dintre pacientii tratati cu ZYTIGA si 251 (46%) dintre pacientii la care s-a administrat cu placebo prezentau dovezi radiologice ale progresiei sau decedasera. S-a observat o diferenta semnificativa intre grupurile de tratament in ceea ce priveste SFPr (vezi Tabelul 4 si Figura 3).
Tabelul 4: Studiul 302: Supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica la pacientii la care s-a administrat fie ZYTIGA, fie placebo, in asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioara Supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica (SFPr) ZYTIGA (N=546) Placebo (N=542)Progresie sau deces 150 (28%) 251 (46%)
Mediana SFPr exprimata in luni (Ii 95%)
Nu s-a atins (11,66; NE)
8,3
(8,12; 8,54)
Valoarea p* mai putin de 0,0001
Indice de risc** (Ii 95%) 0,425 (0,347; 0,522)
NE= Nu s-a estimat
* Valoarea p este obtinuta dintr-un test log-rank stratificat in functie de scorul ECOG la momentul initial (0 sau 1)
** Indice de risc mai putin de 1 este in favoarea ZYTIGA
Figura 3: Curbele Kaplan Meier privind supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica la pacientii la care s-a administrat fie ZYTIGA, fie placebo, in asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioaraAA = ZYTIGA
Cu toate acestea, datele subiectilor s-au colectat in continuare pana la data celei de-a doua analize interimare privind supravietuirea globala (SG). Analiza radiologica a SFPr efectuata de investigator ca analiza de urmarire a sensibilitatii este prezentata in Tabelul 5 si Figura 4. sase sute sapte (607) subiecti prezentau progresie radiologica sau decedasera: 271 (50%) din grupul de tratament cu abiraterona acetat si 336 (62%) din grupul placebo. Tratamentul cu abiraterona acetat a redus riscul de progresie radiologica sau deces cu 47% in comparatie cu placebo (HR=0,530; Ii 95%: [0,451; 0,623], pmai putin de 0,0001). Mediana SFPr a fost de 16,5 luni in grupul de tratament cu abiraterona acetat si de 8,3 luni la grupul placebo.
Tabelul 5: Studiul 302: Supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica la pacientii la care s-a administrat fie ZYTIGA, fie placebo, in asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioara (la a doua analiza interimara a SG - Analiza Investigatorului) Supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica (SFPr) ZYTIGA (N=546) Placebo (N=542)Progresie sau deces 271 (50%) 336 (62%)
Mediana SFPr exprimata in luni (Ii 95%)
16,5
(13,80; 16,79)
8,3
(8,05; 9,43)
Valoarea p* mai putin de 0,0001
Indice de risc** (Ii 95%) 0,530 (0,451; 0,623)
* Valoarea p este obtinuta dintr-un test log-rank stratificat in functie de scorul ECOG la momentul initial (0 sau 1)
** Indice de risc mai putin de 1 este in favoarea ZYTIGA
Figura 4: Curbele Kaplan Meier privind supravietuirea in absenta semnelor de progresie radiologica la pacientii la care s-a administrat fie ZYTIGA, fie placebo, in asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioara (la a doua analiza interimara a SG - Analiza Investigatorului)AA = ZYTIGA
O analiza interimara (AI) planificata privind SG s-a efectuat dupa ce au fost observate 333 de decese. S-a renuntat la caracterul orb al studiului pe baza magnitudinii beneficiului clinic observat, iar pacientilor din grupul placebo li s-a administrat tratament cu ZYTIGA. Supravietuirea globala a fost mai mare pentru ZYTIGA decat pentru placebo, cu o reducere de 25% a riscului de deces (Rata de risc = 0,752; Ii 95%: [0,606; 0,934], p=0.0097), dar SG nu a fost matura si rezultatele interimare nu au intrunit valoarea pre-specificata de oprire pentru semnificatie statistica (vezi Tabelul 4). A continuat sa fie urmarita supravietuirea si dupa aceasta AI.
Analiza finala planificata pentru SG s-a efectuat dupa ce au fost observate 741 decese (urmarirea mediana a fost de 49 luni). Au decedat 65% (354 din 546) dintre pacientii tratati cu ZYTIGA comparativ cu 71% (387 din 542) dintre pacientii tratati cu placebo. A fost demonstrat un beneficiu semnificativ statistic al SG in favoarea grupului tratat cu ZYTIGA printr-o reducere cu 19,4% a riscului de deces (Rata de risc=0,806; Ii 95%; [0,697; 0,931], p=0,0033) si o imbunatatire a SG mediane de 4,4 luni (34,7 luni pentru ZYTIGA si 30,3 luni pentru placebo)(vezi Tabelul 6 si Figura 5). Aceasta imbunatatire a fost demonstrata chiar daca la 44% dintre pacientii din bratul placebo au primit ZYTIGA ca tratament ulterior.
Tabelul 6: Studiul 302: Supravietuirea globala la pacientii la care s-a administrat fie ZYTIGA, fie placebo, in asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioara| ZYTIGA (N=546) | Placebo (N=542) | ||
| Analiza interimara a | |||
| supravietuirii | |||
| Decese (%) | 147 (27%) | 186 (34%) | |
| Mediana supravietuirii (luni) | Nu s-a atins | 27,2 | |
| (Ii 95%) | (NE; NE) | (25,95; NE) | |
| Valoarea p* | 0.0097 | ||
| Indice de risc** | 0,752 | ||
| (Ii 95%) | (0,606; 0,934) | ||
| Analiza finala a supravietuirii | |||
| Decese | 354 (65%) | 387 (71%) | |
| Supravietuirea globala mediana | |||
| in luni (Ii 95%) | 34,7 (32,7; 36,8) | 30,3 (28,7; 33,3) |
Valoarea p* 0,0033
Indice de risc** 0,806 (0,697; 0,931)
NE=Nu s-a estimat
* Valoarea p este obtinuta dintr-un test log-rank stratificat in functie de scorul ECOG la momentul initial (0 sau 1)
** Indice de risc mai putin de 1 in favoarea ZYTIGA
Figura 5: Curbele Kaplan Meier privind supravietuirea la pacientii la care s-a administrat fie ZYTIGA, fie placebo, in asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioara, analiza finalaAA = ZYTIGA
in plus fata de imbunatatirile observate in ceea ce priveste supravietuirea globala si SFPr, beneficiul ZYTIGA a fost demonstrat in comparatie cu tratamentul cu placebo pentru toate masurile obiectivelor finale secundare, dupa cum urmeaza:
Durata de timp pana la progresia PSA pe baza criteriilor PCWG2: Mediana intervalului de timp pana la progresia PSA a fost de 11,1 luni pentru pacientii la care a fost administrat ZYTIGA si de 5,6 luni pentru pacientii la care a fost administrat placebo (HR=0,488; Ii 95%: [0,420; 0,568], p mai putin de 0,0001).
Durata de timp pana la progresia PSA a fost aproximativ dubla in cazul tratamentului cu ZYTIGA (HR=0,488). Proportia subiectilor cu un raspuns confirmat PSA a fost mai mare in grupul ZYTIGA in comparatie cu grupul placebo (62% comparativ cu 24%; p mai putin de 0.0001). La subiectii cu boala masurabila a tesuturilor moi, valori semnificativ crescute ale raspunsurilor tumorale complete si partiale au fost observate in cazul tratamentului cu ZYTIGA.
Intervalul de timp pana la utilizarea opiaceelor pentru durerea din cancer: Mediana intervalului de timp pana utilizarea opiaceelor pentru durerea asociata neoplasmului de prostata la momentul analizei finale a fost de 33,4 luni pentru pacientii la care s-a administrat ZYTIGA si a fost de 23,4 luni pentru pacientii la care s-a administrat placebo (HR=0,721; Ii 95%: [0,614; 0,846], pmai putin de 0,0001).
Intervalul de timp pana la initierea chimioterapiei citotoxice: Mediana intervalului de timp pana la initierea chimioterapiei citotoxice a fost de 25,2 luni pentru pacientii la care s-a administrat ZYTIGA si de 16,8 luni pentru pacientii la care s-a administrat placebo (HR=0,580; Ii 95%: [0,487; 0,691], p mai putin de 0,0001).
Intervalul de timp pana la deteriorarea scorului de performanta ECOG cu ≥ 1 punct: Mediana intervalului de timp pana la deteriorarea scorului de performanta ECOG cu ≥ 1 punct a fost de 12,3 luni pentru pacientii la care s-a administrat ZYTIGA si de 10,9 pentru pacientii la care s-a administrat placebo (HR=0,821; Ii 95%: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Urmatoarele obiective finale ale studiului au demonstrat un avantaj statistic semnificativ in favoarea tratamentului cu ZYTIGA:
Raspuns obiectiv: Raspunsul obiectiv a fost definit ca procentul de subiecti cu boala masurabila care au obtinut un raspuns complet sau partial in conformitate cu criteriile RECIST (dimensiunea nodulilor limfatici la momentul initial trebuia sa fie ≥ 2 cm pentru a fi considerati o leziune tinta). Procentul de subiecti cu boala masurabila la momentul initial care au inregistrat un raspuns obiectiv a fost de 36% in grupul ZYTIGA si de 16% in grupul placebo (p mai putin de 0,0001).
Durere: Tratamentul cu ZYTIGA a redus semnificativ riscul de progresie a mediei intensitatii durerii cu 18% in comparatie cu placebo (p=0,0490). Mediana intervalului de timp pana la progresie a fost de 26,7 luni in grupul ZYTIGA si de 18,4 luni in grupul placebo.
Intervalul de timp pana la scaderea scorului FACT-P (Scor total): Tratamentul cu ZYTIGA a redus riscul de scadere a scorului FACT-P (Scor total) cu 22% in compartie cu placebo (p=0,0028). Mediana intervalului de timp pana la scaderea scorului FACT-P (Scor total) a fost de 12,7 luni in grupul ZYTIGA si de 8,3 luni in grupul placebo.
Studiul 301 (pacienti care au primit anterior chimioterapie)
Studiul 301 a inclus pacienti la care a fost administrat anterior docetaxel. Nu a fost necesara demonstrarea progresiei bolii sub docetaxel, deoarece toxicitatea aparuta in urma acestei chimioterapii ar fi putut determina intreruperea tratamentului.
Pacientii au continuat tratamentele din studiu pana la inregistrarea unei progresii a valorilor PSA (crestere confirmata de 25% fata de valoarea initiala a pacientului/limita inferioara), impreuna cu progresia radiologica si progresia simptomatica sau clinica definite prin protocol. Pacientii tratati anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostata au fost exclusi din acest studiu.Obiectivul final principal de evaluare a eficacitatii a fost supravietuirea generala.
Varsta mediana a pacientilor inclusi in studiu a fost de 69 de ani (interval 39-95 ani). Numarul pacientilor tratati cu ZYTIGA pe distributia rasiala a fost de 737 (93,2%) de pacienti caucazieni, 28 (3,5%) de pacienti de culoare, 11 (1,4%) pacienti asiatici si 14 (1,8%) pacienti apartinand altor rase. Unsprezece la suta dintre pacientii inclusi in studiu au avut un scor de performanta ECOG de 2; 70% au avut dovezi radiologice de progresie a bolii, cu sau fara progresie a PSA; la 70% s-a administrat anterior un singur regim de chimioterapie citotoxica iar la 30% s-au administrat doua astfel de regimuri chimioterapice. Metastazele hepatice au fost prezente la 11% dintre pacientii tratati cu ZYTIGA.
intr-o analiza planificata efectuata dupa ce au fost constatate 552 de decese, 42% (333 din 797) dintre pacientii tratati cu ZYTIGA decedasera, comparativ cu 55% (219 din 398) dintre pacientii la care s-a administrat placebo. La pacientii tratati cu ZYTIGA s-a observat o imbunatatire semnificativa statistic a supravietuirii globale mediane (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7: Supravietuirea generala la pacientii la care s-a administrat fie ZYTIGA, fie placebo, in asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioara| ZYTIGA (N = 797) | Placebo (N = 398) | |
| Analiza principala privind | ||
| supravietuirea | ||
| Decese (%) | 333 (42%) | 219 (55%) |
| Supravietuirea mediana (luni) | 14,8 | 10,9 |
| (Ii 95%)Valoarea paIndice de risc (Ii 95%)b | (14,1; 15,4)0,646 | (10,2; 12,0)mai putin de 0,0001(0,543; 0,768) |
| Analiza actualizata privind | ||
| supravietuirea | ||
| Decese (%) | 501 (63%) | 274 (69%) |
| Supravietuirea mediana (luni) | 15,8 | 11,2 |
| (Ii 95%) | (14,8; 17,0) | (10,4; 13,1) |
| Indice de risc (Ii 95%)b | 0,740 | (0,638, 0,859) |
Valoarea p provine dintr-un test logaritmic stratificat in functie de scorul statusului de performanta conform ECOG (0- 1 fata de 2), scorul pentru durere (absenta fata de prezenta), numarul de tratamente chimioterapice anterioare (1 fata de 2), si tipul de progresie a bolii (numai PSA fata de radiografica).
Indicele de risc provine dintr-un model de riscuri proportionale stratificate. indice de risc mai putin de 1 este in favoarea ZYTIGA
La toate punctele din timp la care s-a realizat evaluarea dupa primele cateva luni de la initierea tratamentului, un procent mai mare de pacienti tratati cu ZYTIGA au ramas in viata, comparativ cu procentul de pacienti la care s-a administrat placebo (vezi Figura 6).
Figura 6: Curbele Kaplan Meier privind supravietuirea pacientilor la care s-a administrat fie ZYTIGA, fie placebo, in asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioaraAA = ZYTIGA
Analizele privind supravietuirea pe subgrupe au demonstrat un beneficiu semnificativ privind supravietuirea pentru tratatmentul cu ZYTIGA (vezi Figura 7).
Figura 7: Supravietuirea generala pe subgrupe: indice de risc si interval de incredere 95%HR Ii 95%
AA = ZYTIGA; BPI = brief pain inventory (formularul de evaluare a durerii); Ii = interval de incredere; ECOG = scor de performanta conform Eastern Cooperative Oncology Group; HR=indice de risc; NE = neevaluabil.
in plus fata de imbunatatirea observata in ceea ce priveste supravietuirea globala, toate criteriile de evaluare finale secundare ale studiului au favorizat ZYTIGA si au fost semnificative statistic dupa ajustarea pentru teste multiple, dupa cum urmeaza:
Pacientii carora li s-a administrat ZYTIGA au demonstrat o rata totala de raspuns a PSA (definita ca o reducere de ≥ 50% fata de valoarea initiala) semnificativ mai mare comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo, 38% fata de 10%, p mai putin de 0,0001.
Durata mediana de progresie a PSA a fost de 10,2 luni pentru pacientii tratati cu ZYTIGA si de 6,6 luni pentru pacientii la care s-a administrat placebo (HR = 0,580; Ii 95%: [0,462;0,728],
p mai putin de 0,0001).
Supravietuirea mediana fara progresie radiologica a fost de 5,6 luni pentru pacientii tratati cu ZYTIGA si de 3,6 luni pentru pacientii la care s-a administrat placebo (HR = 0,673; Ii 95%: [0,585; 0,776],
p mai putin de 0,0001).
Durerea
Procentul de pacienti care au resimtit ameliorarea durerii a fost semnificativ statistic mai mare in grupul tratat cu ZYTIGA comparativ cu grupul placebo (44% fata de 27%, p = 0,0002). Pacientii care au raspuns la tratament, adica la care durerea s-a ameliorat au fost definiti ca pacienti care au inregistrat in ultimele 24 ore o reducere de minimum 30% fata de valoarea initiala a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensitatii durerii, fara nicio crestere a scorului de utilizare a analgezicelor, observata la doua evaluari consecutive efectuate la interval de patru saptamani. Numai pacientii cu un scor de durere initial ≥ 4 si cei cu cel putin inca un scor de evaluare a durerii dupa valoarea initiala
(N = 512) au fost evaluati in ceea ce priveste ameliorarea durerii.
La 6 luni (22% fata de 28%), 12 luni (30% fata de 38%) si 18 luni (35% fata de 46%) un procent mai mic de pacienti tratati cu ZYTIGA au inregistrat o progresie a durerii comparativ cu pacientii la care s- a administrat placebo. Progresia durerii a fost definita ca o crestere in ultimele 24 ore a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensitatii durerii ≥ 30% fata de valoarea initiala, fara nicio scadere a scorului de utilizare a analgezicelor, observata la doua evaluari consecutive, sau o crestere ≥ 30% a scorului de utilizare a analgezicelor observata la doua vizite consecutive. Timpul pana la progresia
durerii la percentila 25 a fost de 7,4 luni in grupul tratat cu ZYTIGA, comparativ cu 4,7 luni in grupul placebo.
Evenimente osoase asociate
La un procent mai mic de pacienti din grupul tratat cu ZYTIGA s-au inregistrat evenimente osoase, comparativ cu grupul placebo la 6 luni (18% fata de 28%), 12 luni (30% fata de 40%) si la 18 luni (35% fata de 40%). Timpul pana la primul eveniment musculo-scheletic la percentila 25 din grupul tratat cu ZYTIGA fost dublu fata de grupul de control, si anume 9,9 luni comparativ cu 4,9 luni. Un eveniment osos a fost definit ca fiind o fractura patologica, compresie medulara, radioterapie paleativa la nivelul osului, sau interventii chirurgicale la nivel osos.
Copii si adolescenti
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ZYTIGA la toate subgrupele de copii si adolescenti cu neoplasm de prostata in stadiu avansat.Vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti.
Dupa administrarea de abiraterona acetat, farmacocinetica abirateronei a fost studiata la subiecti sanatosi, la pacienti cu neoplasm de prostata metastatic in stadiu avansat si la subiecti fara neoplazii dar cu insuficienta hepatica sau renala. Abiraterona acetat este rapid convertita in vivo in abiraterona, un inhibitor al biosintezei de androgeni (vezi pct. 5.1).
Absorbtie
Dupa administrarea orala de abiraterona acetat in conditii de repaus alimentar, timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime de abiraterona este de aproximativ 2 ore.
Administrarea de abiraterona acetat impreuna cu alimente, in comparatie cu administrarea in conditii de repaus alimentar, are ca rezultat o crestere de pana la de 10 ori (ASC) si de pana la de 17 ori (Cmax) a expunerii sistemice medii la abiraterona, in functie de continutul in grasimi al alimentelor. Avand in vedere variatia normala a continutului si compozitiei alimentelor la o masa, administrarea de ZYTIGA in timpul mesei poate determina expuneri foarte variabile. Prin urmare, ZYTIGA nu trebuie administrat impreuna cu alimente. ZYTIGA comprimate trebuie administrat ca doza unica o data pe zi, pe stomacul gol. ZYTIGA trebuie administrat la cel putin doua ore dupa masa, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel putin o ora dupa ce ati luat ZYTIGA. Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu apa (vezi pct. 4.2).
Distributie
La om, legarea abiraterei marcata cu 14C de proteinele plasmatice este de 99,8%. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 5630 l, sugerand ca abiraterona se distribuie in proportie mare in tesuturile periferice.
Metabolizare
Dupa administrarea orala de abiraterona acetat marcata cu 14C, sub forma de capsule, abiraterona acetat este hidrolizata la abiraterona, care este supusa ulterior metabolizarii, incluzand sulfatare, hidroxilare si oxidare, in principal la nivel hepatic. Majoritatea radioactivitatii circulante (aproximativ 92%) se gaseste sub forma de metaboliti ai abirateronei. Din 15 metaboliti detectabili, doi metaboliti principali, abiraterona sulfat si N-oxidul abirateronei sulfat, fiecare reprezinta aproximativ 43% din radioactivitatea totala.
Eliminare
Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a abirateronei este de aproximativ 15 ore pe baza datelor provenite de la subiecti sanatosi. Dupa administrarea orala a 1000 mg abiraterona acetat marcata cu 14C, aproximativ 88% din doza radioactiva se regaseste in materiile fecale si aproximativ 5% in urina. Principalii compusi prezenti in materiile fecale sunt abiraterona acetat si abiraterona nemodificate (aproximativ 55% si, respectiv 22% din doza administrata).
Insuficienta hepatica
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost studiata la subiecti cu insuficienta hepatica, usoara sau moderata (Clasa A si respectiv B conform clasificarii Child-Pugh) preexistenta si la subiectii sanatosi inclusi in grupul de control. Expunerea sistemica la abiraterona dupa administrarea unei doze orale unice de 1000 mg a crescut cu aproximativ 11% si 260% la subiectii cu insuficienta hepatica preexistenta usoara si, respectiv, moderata. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a abirateronei este prelungit la aproximativ 18 ore la subiectii cu insuficienta hepatica usoara si la aproximativ 19 ore la subiectii cu insuficienta hepatica moderata.
in cadrul unui alt studiu clinic a fost evaluat profilul farmacocinetic al abirateronei la subiectii cu insuficienta hepatica severa preexistenta (n=8) (Clasa C conform clasificarii Child-Pugh) si la 8 subiecti sanatosi, martori cu functie hepatica normala. ASC la abiraterona a crescut cu aproximativ 600%, iar fractia libera a medicamentului a crescut cu 80% la subiectii cu insuficienta hepatica severa comparativ cu subiectii care au prezentat functie hepatica normala.
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara preexistenta. Utilizarea abirateronei acetat trebuie evaluata cu atentie la pacientii cu insuficienta hepatica moderata astfel ca beneficiile sa depaseasca posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 si 4.4). Abiraterona acetat nu trebuie utilizata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.4).
La pacientii care dezvolta hepatotoxicitate in timpul tratamentului, poate fi necesara intreruperea tratamentului si ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Insuficienta renala
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost comparata la pacientii cu boala renala in stadiu terminal inclusi intr-un program stabil de hemodializa cu farmacocinetica la subiectii cu functie renala normala, inclusi in grupul de control. Dupa administrarea unei doze orale unice de 1000 mg, expunerea sistemica la abiraterona nu a crescut la subiectii cu boala renala in stadiu terminal care efectueaza sedinte de dializa. Administrarea la pacientii cu insuficienta renala, inclusiv insuficienta renala severa, nu necesita reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, nu exista experienta clinica la pacientii cu neoplasm de prostata si insuficienta renala severa. Se recomanda prudenta la acesti pacienti.
Date preclinice de sigurantain toate studiile privind evaluarea toxicitatii la animale, concentratiile de testosteron circulant au fost reduse semnificativ. Ca urmare, s-a observat scaderea in greutate a organelor si modificari morfologice si/sau histopatologice la nivelul organelor de reproducere si al glandelor suprarenale, hipofizei si glandei mamare. Toate modificarile au demonstrat reversibilitate completa sau partiala. Modificarile la nivelul organelor de reproducere si organelor sensibile la androgeni sunt in concordanta cu farmacologia abirateronei. Toate modificarile hormonale asociate tratamentului au disparut ori s-au rezolvat dupa o perioada de recuperare de 4 saptamani.
in cadrul studiilor pentru evaluarea fertilitatii atat la masculi cat si la femele de sobolan, abiraterona acetat a avut un efect de reducere a fertilitatii, care a fost complet reversibil dupa 4 - 16 saptamani de la oprirea tratamentului cu abiraterona acetat.
in cadrul unui studiu privind evaluarea toxicitatii asupra dezvoltarii la sobolan, abiraterona acetat a afectat sarcina, inclusiv a redus greutatea fetala si supravietuirea. Cu toate ca au fost observate efecte asupra organelor genitale externe, abiraterona acetat nu a fost teratogen.
in toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilitatii si dezvoltarii efectuate la sobolan, toate efectele au fost corelate cu activitatea farmacologica a abirateronei.
Cu exceptia modificarilor la nivelul organelor de reproducere observate in toate studiile privind evaluarea toxicitatii la animale, datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice conventionale privind evaluarea sigurantei, toxicitatii dupa doze repetate, genotoxicitatii si a potentialului carcinogen. Abiraterona acetat nu a prezentat un potential carcinogenic intr-un studiu cu durata de 6 luni la soareci transgenici (Tg.rasH2). intr-un studiu privind carcinogenicitatea cu durata de 24 luni la sobolan, abiraterona acetat a crescut incidenta neoplasmelor celulelor interstitiale de la nivelul testiculelor. Se considera ca acest rezultat este asociat cu actiunea farmacologica a abirateronei si specifica sobolanului. Abiraterona acetat nu a fost carcinogenetica la femelele sobolan.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Substanta activa, abiraterona, prezinta un risc pentru mediul acvatic, in special pentru pesti.