Sindrom mielodisplazic: cauze, simptome, tratament

Ce este sindromul mielodisplazic (SMD)?

Sindromul mielodisplazic reprezinta un grup de tulburari ale maduvei osoase care impiedica producerea eficienta a celulelor sanguine. In loc sa genereze celule sanatoase, maduva osoasa produce celule imature si disfunctionale, numite blasti, care nu isi pot indeplini functiile. Aceste celule fie nu ajung in fluxul sanguin, fie supravietuiesc pentru o perioada scurta, ceea ce duce la anemie, infectii frecvente si tulburari de coagulare. 

SMD este considerat un tip de boala hematologica maligna, deoarece in unele cazuri poate evolua spre leucemie mieloida acuta (LMA), o forma agresiva de cancer al sangelui. Gravitatea bolii variaza in functie de procentul de blasti din maduva osoasa si de prezenta anomaliilor cromozomiale.

Epidemiologic, SMD afecteaza in special persoanele in varsta, cu o medie de diagnostic in jurul varstei de 70 de ani. Cu toate acestea, poate aparea si la adultii mai tineri, mai ales daca au fost expusi la factori de risc cunoscuti, cum ar fi tratamentele oncologice anterioare.

Exista mai multe subtipuri de SMD, clasificate pe baza modificarilor maduvei osoase si a tipului de citopenie prezenta. Clasificarea stabilita de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) ajuta medicii sa determine prognosticul pacientilor si sa aleaga cea mai potrivita strategie terapeutica [1].

Cauzele sindromului mielodisplazic

Sindromul mielodisplazic apare atunci cand celulele stem hematopoietice din maduva osoasa sufera mutatii care le afecteaza capacitatea de a produce celule sanguine mature si functionale. Aceasta afectiune poate aparea spontan sau poate fi determinata de expunerea la anumiti factori de risc.

Cauze primare (idiopatice)

In aproximativ 60-70% dintre cazuri, sindromul mielodisplazic nu are o cauza clara si este considerat idiopatic. Acest tip de SMD apare, de obicei, la persoanele in varsta si poate fi legat de imbatranirea maduvei osoase si de acumularea spontana de mutatii genetice de-a lungul timpului [2].

Expunerea la substante toxice si radiatii

Un factor de risc important in dezvoltarea SMD este expunerea la substante toxice care afecteaza ADN-ul celulelor hematopoietice. Printre aceste substante se numara:

• Benzenul – un solvent utilizat in industria chimica, in vopsele si in benzina. Expunerea cronica la benzen este asociata cu un risc crescut de afectiuni hematologice, inclusiv SMD si leucemie mieloida acuta.
• Pesticidele – studiile sugereaza ca persoanele care lucreaza in agricultura si sunt expuse la pesticide prezinta un risc mai mare de a dezvolta boli hematologice.
• Radiatiile ionizante – fie din surse industriale, fie ca urmare a tratamentelor medicale (radioterapie), pot determina mutatii in celulele maduvei osoase, favorizand dezvoltarea SMD [3].

Tratamentul anterior cu chimioterapie

Pacientii care au fost tratati anterior pentru alte tipuri de cancer cu chimioterapie au un risc crescut de a dezvolta SMD. Aceasta este forma secundara a bolii, numita SMD indus de terapie (t-SMD), care are un prognostic mai rezervat decat formele primare. Medicamentele citotoxice implicate cel mai frecvent includ:

• Agenti alchilanti 
• Inhibitori de topoizomeraza II [4]

Factori genetici si predispozitia familiala

Desi SMD nu este considerat o boala ereditara, unele mutatii genetice pot creste susceptibilitatea unei persoane la aceasta afectiune. Pacientii cu sindroame genetice rare, precum anemia Fanconi sau sindromul Li-Fraumeni, prezinta un risc mai mare de a dezvolta SMD [5].

Simptomele sindromului mielodisplazic

Sindromul mielodisplazic are un debut lent, iar simptomele se agraveaza progresiv pe masura ce maduva osoasa devine din ce in ce mai ineficienta in producerea celulelor sanguine sanatoase.

Simptome generale

Pacientii cu SMD prezinta frecvent simptome vagi, cum ar fi:

• Oboseala extrema si slabiciune – cauzata de anemia severa
• Paloare a pielii si a mucoaselor – datorata deficitului de hemoglobina
• Scadere inexplicabila in greutate – posibil asociata cu o inflamatie cronica sau cu activitatea crescuta a maduvei osoase [6]

Simptome specifice cauzate de afectarea diferitelor linii celulare

• Anemia – numarul redus de globule rosii determina ameteli, tahicardie, dispnee la efort si dureri de cap frecvente.
• Trombocitopenia – deficitul de trombocite duce la aparitia vanatailor spontane, sangerari nazale si gingivale prelungite si pete rosii pe piele (petesii).
• Neutropenia – numarul scazut de globule albe creste riscul de infectii recurente si severe, inclusiv pneumonii si infectii urinare [7].

Simptome in stadiile avansate

Pe masura ce boala avanseaza, SMD poate progresa spre leucemie mieloida acuta (LMA), o forma agresiva de cancer hematologic. Simptomele devin mai severe, iar pacientii pot dezvolta febra persistenta, dureri osoase si infectii severe care necesita spitalizare [4].

Diagnosticul sindromului mielodisplazic

Diagnosticul sindromului mielodisplazic este un proces complex care implica mai multe etape, de la evaluarea simptomelor si istoricului medical pana la analize de laborator si investigatii avansate, precum biopsia de maduva osoasa si testele genetice. Deoarece simptomele SMD sunt nespecifice si pot fi confundate cu alte afectiuni hematologice sau carente nutritionale, este esentiala o abordare detaliata pentru stabilirea unui diagnostic corect [2].

Evaluarea clinica si istoricul medical

Diagnosticul incepe cu o anamneza detaliata, in care medicul analizeaza simptomele pacientului, cum ar fi:

• Oboseala si slabiciunea persistenta
• Paloare
• Infectii frecvente
• Sangerari neobisnuite sau aparitia facila a vanatailor
• Pierderea neintentionata in greutate [3]

Multe dintre aceste simptome sunt legate de citopenii (scaderea numarului de celule sanguine), caracteristice SMD.

Factori de risc si istoricul medical

Medicul va intreba pacientul despre posibilii factori de risc, inclusiv:

• Expunerea la substante toxice (benzen, pesticide, chimicale industriale)
• Istoricul de chimioterapie sau radioterapie pentru alte tipuri de cancer
• Prezenta unor boli genetice preexistente
• Afectiuni autoimune sau alte probleme hematologice in familie [1]

Daca istoricul medical si simptomele indica o posibila afectiune a maduvei osoase, se trece la investigatii de laborator pentru confirmarea diagnosticului.

Analize de laborator

exista mai multe analize de laborator recomandate pentru diagnosticul sindromului mielodisplazic, printre care:

Hemograma completa si frotiul de sange periferic

Prima etapa a diagnosticului de laborator este analiza sangelui periferic, care include:

• Hemoglobina (Hb) scazuta → indica anemie
• Numar scazut de leucocite (neutropenie) → creste riscul de infectii
• Numar redus de trombocite (trombocitopenie) → predispune la sangerari spontane
• Indicele de volum eritrocitar (MCV) crescut → poate sugera un defect in maturarea celulelor sanguine [3]

Un hematolog examineaza la microscop celulele sanguine pentru a observa eventuale anomalii morfologice, cum ar fi:

• Eritrocite de forme si dimensiuni diferite (poikilocitoza)
• Granulatie anormala in neutrofile
• Prezenta de blastocite (celule imature), ceea ce poate indica progresia spre leucemie mieloida acuta [4]

Biopsia de maduva osoasa

Daca hemograma sugereaza SMD, urmatorul pas esential este biopsia de maduva osoasa, care ofera informatii despre structura si functia maduvei. Aceasta se efectueaza prin aspiratie medulara si biopsie osoasa.

Procedura se efectueaza sub anestezie locala, prin prelevarea unui esantion de maduva osoasa de obicei din osul iliac (sold). Proba este analizata la microscop pentru a evalua morfologia si procentul de celule imature (blaste) din maduva. Se masoara raportul dintre celulele hematopoietice si tesutul gras din maduva (gradul de hipercelularitate sau hipocelularitate).

Rezultatele pot indica:

• Dizeritropoieza → maturare anormala a eritrocitelor
• Disgranulopoieza → neutrofile cu granulatie anormala
• Dismegacariopoieza → megacariocite (precursoarele trombocitelor) cu forma anormala
• Procent ridicat de blaste (>20%) → poate sugera transformarea in leucemie mieloida acuta [5]

Teste genetice si moleculare

SMD este asociat cu diverse mutatii genetice si anomalii cromozomiale. Aceste teste ajuta la stabilirea prognosticului si la alegerea terapiei optime.

• Analiza citogenetica (cariograma) identifica anomalii cromozomiale specifice SMD, cum ar fi:
  • Deletia 5q – asociata cu un prognostic bun si un raspuns favorabil la lenalidomida
  • Monozomia 7 – prognostic nefavorabil
  • Trisomia 8 – poate influenta raspunsul la tratament
• Testele moleculare pentru mutatii genetice
  • TP53 – mutatie asociata cu forme agresive de SMD
  • RUNX1, ASXL1, DNMT3A – indica un risc crescut de progresie spre leucemie mieloida acuta
  • IDH1/IDH2 – poate influenta raspunsul la terapii tintite [6]

Identificarea acestor mutatii ajuta la personalizarea tratamentului si la evaluarea prognosticului pacientului.

Clasificarea si stadializarea SMD

Dupa confirmarea diagnosticului, SMD este clasificat in functie de scorul IPSS-R (International Prognostic Scoring System - Revised), care ia in considerare:

• Procentul de blaste din maduva osoasa
• Anomaliile citogenetice
• Gradul de citopenie

Clasificarea IPSS-R imparte pacientii in grupe de risc:

• Risc foarte scazut → supravietuire medie >8 ani
• Risc scazut → 4-6 ani
• Risc intermediar → 2-4 ani
• Risc inalt → 1-2 ani
• Risc foarte inalt → supravietuire medie <1 an [7]

Aceasta clasificare este esentiala pentru alegerea tratamentului.

Tratamentul sindromului mielodisplazic (SMD)

Tratamentul sindromului mielodisplazic depinde de severitatea bolii, de varsta si starea generala a pacientului, precum si de prezenta anumitor mutatii genetice. Obiectivele tratamentului includ controlul simptomelor, imbunatatirea calitatii vietii, prevenirea complicatiilor si, in unele cazuri, incetinirea progresiei bolii catre leucemie mieloida acuta (LMA).

Tratamentul suportiv

Acest tip de tratament nu opreste progresia bolii, dar ajuta la gestionarea simptomelor cauzate de citopeniile (scaderea numarului de celule sanguine).

Transfuzii de sange

• Transfuzii de masa eritrocitara – utilizate pentru corectarea anemiei severe. Acestea pot imbunatati nivelul de energie si capacitatea de efort a pacientilor.
• Transfuzii de trombocite – recomandate pacientilor cu trombocitopenie severa, care prezinta risc de sangerari spontane sau necontrolate.

Riscul transfuziilor frecvente include supraincarcarea cu fier, care poate afecta organele vitale. De aceea, se utilizeaza terapia de chelare a fierului cu medicamente precum deferasiroxul pentru a reduce acumularea excesiva de fier [2].

Factori de crestere hematopoietica

• Eritropoietina (EPO) – stimuleaza productia de globule rosii si poate reduce necesitatea transfuziilor la pacientii cu anemie.
• Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) – utilizat pentru a creste numarul de leucocite si a reduce riscul de infectii la pacientii cu neutropenie severa.

Terapia medicamentoasa

Pentru pacientii cu boala moderata sau severa, se folosesc diverse medicamente pentru a incetini progresia bolii si pentru a imbunatati productia de celule sanguine.

Agenti hipometilanti

Acestia sunt utilizati pentru a controla evolutia bolii si pentru a impiedica transformarea SMD in leucemie mieloida acuta. Aceste medicamente actioneaza prin reactivarea unor gene care regleaza cresterea celulelor, prevenind astfel acumularea de celule anormale in maduva osoasa [1].

Agenti imunomodulatori

Lenalidomida este utilizata in special la pacientii cu SMD care prezinta deletie 5q, o anomalie cromozomiala specifica. Lenalidomida poate reduce nevoia de transfuzii si imbunatateste supravietuirea.

Terapie imunospresiva

Unii pacienti cu SMD raspund bine la tratamente care reduc activitatea sistemului imunitar, mai ales daca au citopenii severe fara anomalii genetice semnificative. Aceasta terapie este utila mai ales la pacientii tineri cu SMD care au un profil imunologic specific [3].

Transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH)

Transplantul de maduva osoasa este singura optiune curativa pentru pacientii cu SMD, dar este recomandat doar celor cu varsta sub 70 de ani si cu o stare generala suficient de buna pentru a suporta procedura.

Transplantul presupune inlocuirea maduvei osoase bolnave cu celule stem sanatoase, provenite de la un donator compatibil. Exista mai multe tipuri de transplant:

• Transplant alogen – cel mai frecvent utilizat in SMD, presupune utilizarea celulelor stem de la un donator compatibil (de obicei, un frate/sora sau un donator neinrudit, dar compatibil).
• Transplant autolog – mai rar folosit, deoarece presupune utilizarea propriilor celule stem ale pacientului, ceea ce nu elimina complet riscul de recidiva [5].

Beneficiile includ posibilitatea vindecarii complete a SMD si prevenirea transformarii in leucemie. Totusi, riscurile sunt semnificative:

• Reactia grefa-contra-gazda (GVHD) – sistemul imunitar al donatorului ataca celulele pacientului, ducand la complicatii grave.
• Infectii severe – datorate suprimarii imunitatii post-transplant.

Transplantul este recomandat in special pacientilor tineri si celor cu forme agresive de SMD.

Tratamente experimentale si terapii inovatoare

Cercetarile in domeniul sindromului mielodisplazic sunt in plina expansiune, iar noi tratamente sunt testate in studii clinice.

• Inhibitori de mutatii specifice: pentru pacientii cu mutatii genetice specifice (ex. mutatia IDH1, IDH2), se dezvolta medicamente tintite, care pot incetini progresia bolii.
• Imunoterapii si terapii celulare: unele terapii experimentale utilizeaza anticorpi monoclonali care ajuta sistemul imunitar sa atace celulele anormale din maduva osoasa.
• Terapia genica: desi este inca in stadiu de cercetare, terapia genica ar putea oferi in viitor solutii pentru corectarea mutatiilor care duc la aparitia SMD [6].

Alegerea tratamentului optim pentru fiecare pacient

Tratamentul SMD trebuie personalizat in functie de caracteristicile pacientului:

• Pacientii varstnici sau cei cu forme usoare de SMD beneficiaza mai mult de tratament suportiv.
• Pacientii mai tineri, cu forme agresive ale bolii, pot fi candidati pentru transplant de maduva osoasa.
• Medicamentele hipometilante si imunomodulatoarele sunt utilizate in functie de caracteristicile genetice ale bolii [7].

Colaborarea stransa cu medicul hematolog este esentiala pentru a stabili strategia terapeutica optima.

Sindromul mielodisplazic este o afectiune hematologica complexa, care necesita un diagnostic precis si un tratament personalizat. Desi prognosticul variaza in functie de severitatea bolii si de profilul genetic al pacientului, progresele in hematologie au imbunatatit semnificativ optiunile terapeutice. Monitorizarea atenta, accesul la terapii inovatoare si colaborarea cu specialistii sunt esentiale pentru gestionarea bolii. Desi SMD poate evolua spre leucemie mieloida acuta, tratamentele moderne ofera sansa unei vieti mai lungi si de o calitate mai buna.

Disclaimer: Acest articol are un rol strict informativ, iar informatiile prezentate nu inlocuiesc controlul si diagnosticul de specialitate. Daca te confrunti cu simptome neplacute, adreseaza-te cat mai curand unui medic. Numai specialistul este in masura sa iti evalueze starea de sanatate si sa recomande testele necesare sau masurile de tratament adecvate pentru ameliorarea simptomelor! 

Surse: